第五节造血的增殖与分造血的增殖与协同的增殖

第五节　造血的调控

造血细胞的增殖、分化、成熟是一个受多种因素影响的十分复杂的活动，包括基因水平调控、以及神经、神经体液因子、细胞因子等的调控。在这一活动中，造血的基质细胞间通过受体和配体的相互接触、神经体液因子何细胞因子的相互作用，通过不同的信号传导通路的启动和关闭一系列的基因对造血进行调控。

一、造血的基因调控

造血调控是有基因调控的过程，主要通过细胞内外的一些信号传递（包括信号传递、基因表达、蛋白合成等环节）启动和关闭一系列的相关基因，正、负调节基因的表达产物参与对造血的正负调控。从胚胎期到成人的造血过程一直存在着造血调控基因按限定顺序开关的表达。目前已知许多基因参与了造血的调控，如：癌基因、抑癌基因、病毒基因等可通过诱导或抑制细胞因子及受体的表达；参与造血细胞凋亡等不同方式而参与造血的调控。原癌基因如c-myc基因 ras基因、c-abl基因、 bcl-2基因、c-kit基因等可通过编码细胞因子受体、细胞内信息分子及转录调节因子等参与细胞的增殖、分化等调控，但是，这些原癌基因在化学、物理及生物等因素下，通过突变、染色体重排、基因扩增等途径引起结构或调控的异常从而具有致癌性。抑癌基因如p53基因、WT1基因、PRB基因 、NF1等基因产物对细胞的生长增殖起负调控作用，并潜在的抑制细胞的癌变。

二、造血的体液调控

参与造血调控的细胞因子分为两大类：一类是促进造血细胞的增殖、分化的因子，也称造血生长因子（HGF），主要包括集落生长因子（CSF）、白介素1～18（IL-1～IL-18）、红细胞生成素（EPO）、血小板生成素（TPO）、fam样酪氨酸激酶受体3（FLT-3）配体。第二类细胞因子是抑制造血趋化因子，主要有TGF- 、TNF- 、 INF-　前列腺素I2（PGI2）、 乳铁蛋白等。二大类细胞因子共同维持造血的动态平衡，它们之间的协同作用引起了细胞内部的一系列生化反反应，最终决定了造血细胞的增殖、分化、成熟、释放以及凋亡等生理现象，任何一种细胞因子失常都可以导致一系列的病理变化。

（一）造血的正向调控　造血的正向调控主要通过造血生长因子（HGF）来完成的。造血正向调控的生长因子分二类：①主要作用于早期造血干细胞的早期造血因子。②作用于后阶段的晚期造血因子。

1.干细胞因子（SCF）　是癌基因c-kit产物配基，又称为刚因子相对分子质量20000～36000，基因位12q22。由基质细胞、成纤维细胞、癌细胞，纤维肉瘤细胞及肝细胞产生。生物功能：①与IL-2或IL-3协同刺激造血干细胞CD34⁺lin生长；②与IL-7协同刺激前B细胞的生长；③与EPO协同刺激造BFU-E形成；④与G-CSF协同刺激CFU-G生成；⑤ 与IL-3协同刺激造血祖细胞的生长；⑥与GM-CSF、IL-3或IL-6协同刺激原始细胞和巨核细胞集落的形成；⑦与IL-3或IL-3/GM-CSF融合蛋白协调提高脐血中CD34⁺细胞的量。

2.FL　是新发现的一个早期造血调节因子，人的FL位于染色体的19q13，由基质细胞合成，FL的体外造血调控作用是①与IL-3、G-CSF、GM-CSF、SCF和IL-6协同促进骨髓及脐血CD34⁺粒-单核细胞集落、粒细胞集落或单核细胞集落形成。② FL在含血清的培养液里对红系祖细胞无作用，但在无血清培养液里可对EPO协同促进红系造血组细胞的增殖和分化。③协同促进B淋巴细胞的增殖与分化。④与IL-3、IL-6协同作用促进CD34⁺. CD38⁺细胞的体外扩增。⑤促进处于G0期的HPC进入活性细胞周期并维持其长期增殖。⑥FL和EPO协同可促进长期培养CD34⁺脐血细胞细胞形成巨核细胞祖细胞。

3.集落刺激因子

（1）粒-单核细胞集落刺激因子（GM-CSF）：是一种能刺激红系、粒系、单核细胞系、巨核细胞系及嗜酸系祖细胞增殖、分化并形成集落造血生长因子，分子量18000～32000，基因位5q23～31.由肥大细胞，T淋巴细胞、内皮细胞、纤维母细胞和上皮细胞产生。

（2）粒细胞集落刺激因子（G-CSF）：是刺激粒细胞集落形成的系列特异性生长因子，相对分子量18000～19000，基因位点17q11～22。由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、纤维母细胞产生。

（3）单核细胞集落刺激因子（M- CSF）：相对分子量40000～90000，基因位点5q 23。由单核细胞、巨噬细胞、内皮细胞、纤维母细胞、上皮细胞、血管内皮细胞和成骨细胞产生。

（4）多系集落刺激因子（multi- CSF）或IL-3：相对分子量14000～28000，基因位点5q 23～31，由活化的Th细胞和肥大细胞分泌。主要作用：①能刺激多系细胞集落的生长；②促进肥大细胞的生长。③诱导巨噬细胞表达M- CSF；④与EPO协同作用促进BFU-E及CFU-E的增殖；⑤与CSF-1、GM-CSF 、G-CSF或 IL-1协同作用促进HPP-CFC的生长；⑥与IL-2协同促进T淋巴细胞的生长；IL-3最重要的生物效应是在细胞发育的早期作用于造血细胞，刺激其生长和分化，人体内IL-3能提高中性粒细胞、单核细胞、淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和网织细胞的水平。

4.促红细胞生成素（EPO）　是一种糖蛋白，相对分子量18000～32000，基因位点7q11～22，由肾和胎儿肝产生。主要生物学作用为刺激造血干细胞形成红系祖细胞以及以后各阶段细胞，缩短红细胞的成熟时间提早进入血流以及促进幼稚红细胞合成血红蛋白，减低祖红细胞凋亡的比例等生物功能。

5.白细胞介素（ILs）　是属于淋巴因子，与其他细胞因子一样均属于相对分子量小于80000的糖蛋白或多肽。存在自分泌和旁分泌二种产生形式；主要对T、B细胞的成熟、活化及生物学功能起调节作用；ILs与其他造血因子构成复杂的网络，在造血及免疫调节中起协同或促进作用，ILs的作用与ILs受体密切相关。

6.白血病抑制因子（LIF）　相对分子量32000～45000， 基因位点22q12，由反应性T细胞、膀胱癌细胞5637、单核细胞白血病细胞THP-1等产生。主要造血调控作用是单独或与IL-6、GM-CSF、 G-CSF联合抑制人白血病细胞HL60和U937集落的形成；刺激巨核细胞祖细胞的增殖和分化；促进胚胎干细胞的增殖。

7.巨核细胞集落刺激因子（Meg-CSF）和血小板生成素（TPO）　是促进巨核细胞集落刺激因子，并能促进巨核细胞生成血小板生成，这一过程需要TPO的参与。

8.其他细胞因子　胰岛素类生长因子（IGF）1和II，能刺激红系和粒系祖细胞的生长；肝细胞生长因子（HGF）与其它因子协同促进祖细胞的生长；血小板衍生生长因子（PDGF）可直接作用于红系和粒细胞系祖细胞，间接作用于早期多系造血细胞。

（二）造血的负向调控　造血的负向调控是通过一些造血抑制因子的作用来完成的，造血生长因子（HGF）刺激细胞增殖和分化的作用可以被另外一些细胞因子所抑制，这些因子成为造血的负调控因子。如TGF-b、TNF-a、INF-g等，它们对分化不同程度的造血干细胞（祖细胞）有不同的调控作用。

1.转化生长因子b（TGF-b）　是一种主要的造血抑制因子。在人体中TGF-b有TGF-b1、TGF-b2、TGF-b3三种异构体。大多数肿瘤细胞都能分泌一种以上的TGF-b，主要作用是参与造血的负向调控，在人体内造血活跃的部位均有TGF-b产生。

2.肿瘤生长因子a（TNF-a）　主要是由单核吞噬细胞产生的。体外许多细胞产生TNF-a，如单核吞噬细胞、NK细胞、T细胞、B细胞、嗜酸性粒细胞和某些肿瘤细胞等。TNF-a对造血的调控作用：TNF-a与其他因子协同抑制造血，能抑制CFU-GEMM、CFU-GM BFU-E 、CFU-E的生长，引起红细胞的减少，破坏的增加，同时TNF-a对祖细胞有抑制和激活两种效应，TNF-a可刺激早期造血，同时TNF-a又抑制多种细胞因子所刺激的原始高度增生潜能的集落生成细胞的生长。肿瘤生长因子b（TNF-b）主要由CD4⁺T细胞和NK细胞产生。参与造血作用的调控同于TNF-a。

3.干扰素a、b（INF-a、b）　是一组具有抗病毒，影响细胞生长、分化和调节免疫功能等生物活性的蛋白质。INF-a由血液中的白细胞、B淋巴细胞、病毒诱导的成纤维细胞和一些肿瘤细胞产生；INF-b主要由成纤维细胞产生。此二类干扰素均为负调控因子对造血起负调控作用。

4.趋化因子　是造血负调控因子的主要成分，其对造血的调控作用可通过不同的途径实现。目前明确的趋化因子有：MIP-1a、PF4、NAP-2、I-8、MCP-1、IP-10等。

5.其他抑制因子　有PG12、抑制CFU-GM、CFU-C；乳酸铁蛋白，抑制单核细胞释放CSF和IL-1，从而抑制CFU-GM；H-subunit-铁蛋白，抑制BFU-E、CFU-GM、CFU-GEMM等。