让药物“长眼睛”

3让药物“长眼睛”——靶向药物的浪潮

大多数药物在发挥治疗作用的同时，都有这样或那样的毒副作用。提高药物作用的选择性、特异性，减少毒副作用，是药学工作者研制药物所追求的目标。“长眼睛”的药物——靶向药物成为近年药学研究的热点。

靶向药物通过载体将药物导向到靶（病灶）部位而达到治疗作用，从而减轻对非靶器官、组织和细胞的毒副作用，获得最佳疗效、最少副作用的目的。制得靶向药物的方法有两种：一种是通过化学方法连接载体和药物；另一种是将药物制成靶向制剂。

在癌症治疗中，无论是采用药物化疗，还是放射线照射治疗，均不能从人的正常组织中识别出癌细胞而特异性地加以攻击，总是好坏不分一概围歼。因此，这些方法的毒副作用是不言而喻的。但是杂交瘤融合细胞所产生的单克隆抗体有极高的识别力，它能识别癌细胞，因为癌细胞上有特异性抗原和相关性抗原，所以单克隆抗体能选择性破坏癌细胞而对人的正常细胞秋毫无损。正是由于单克隆抗体有一双敏锐的“眼睛”，用它作载体，将抗癌药物装到载体上，到了体内后由于单克隆抗体能识别癌细胞，所以“魔弹”直落癌穴，并立即钻入癌细胞将不可一世的癌细胞杀死，而丝毫不伤害正常细胞。克劳克利第一个将蓖麻毒素的毒性A链装到单克隆抗体上制成了一种魔弹，并进行了抗癌试验。当他看到小白鼠白血病骨髓中的癌细胞几乎全部被灭掉而不影响红细胞和白细胞的干细胞时，他激动异常失声大叫：“真是一颗魔弹！”现在，人们已将多种毒素和抗癌药物通过化学连接剂与单克隆抗体形成共价结合物，制成了形形色色的魔弹。单克隆抗体的应用，将可能是肿瘤治疗上的一项重大突破。

受体与配基的作用具有高度的结构专一性，受体的结合部位能专一性地识别相应配基并与之结合，这种局部结构的专一性匹配是受体介导靶向药物的理论基础。以某一特异性配基为载体，通过化学键形成药物—载体连接物，使之成为受体介导的靶向药物。理想的药物—载体连接物的设计要求如下：①连接物自身无药理作用。②连接物中药物与载体之间的化学键（一般为共价键）在血浆及细胞外液中稳定，使连接物向靶部位转运过程中药物不被释出。但此种化学键必须对靶器官酶系统或pH等敏感，能在靶组织裂解，释出活性药物分子。③连接物应能通过给药部位与靶细胞之间所有的解剖学屏障，并可被靶细胞上的膜受体识别、结合、内吞，并进入溶酶体。④连接物自身应无毒性及抗原性，其载体具生物可降解性。⑤连接物应符合临床用药规范，能灭菌、无热源，剂型稳定均一，易于生产及成本低廉。用于介导靶向药物的受体有：①无唾液酸糖蛋白受体，它只存在于哺乳类动物的肝细胞上，能识别末端带有半乳糖残基的糖蛋白，并与之结合，以半乳糖残基的糖蛋白为载体，可研制肝靶向药物。②接触性受体，它存在于巨噬细胞表面，能识别异体颗粒性物质，利用接触性受体的介导机制，可将人造的脂质体或毫微粒作为药物载体。③上皮生长因子受体，它在皮肤癌、绒毛膜上皮癌、肉芽癌细胞上过度表达，所以可将上皮生长因子作为抗癌药的载体。④转铁蛋白受体，实验结果表明组织培养的癌细胞，表达大量的转铁蛋白受体，故可提取人体转铁蛋白作为抗癌药物的载体。

靶向制剂主要有微球剂、毫微粒、脂质体和磁性制剂等。微球剂是一种用适宜的高分子材料制成的凝胶微球，其中含有药物、微球的粒径很小（1～3微米），经常混悬于油中。近年来研究的微球剂大多为抗癌药物的靶向制剂，由于这种微球对癌细胞有一定的亲和力，故能浓集于癌细胞周围，特别对淋巴系统具有指向性。其中以肝动脉栓塞微球剂靶向治疗效果最好，因不仅有药物靶向输送的作用，而且阻滞肿瘤部位供血，使癌细胞断绝粮草，雪上加霜。栓塞微球根据所用材料可分为生物可降解微球和非生物降解微球两大类。血管栓塞也可采用亲水性凝胶骨架的微粒制剂，例如丝裂霉素微囊固态靶向给药剂，系采用褐藻胶与氯化钙形成的海藻酸钙凝胶骨架，将药物溶液一起胶凝，最后切割成400～700微米的圆粒消毒供药用。

毫微粒的粒径在10～1 000微米之间，是靶向制剂中粒子最小的一种，分散在水中形成带乳光的分散体系，它是利用天然高分子物质如明胶、白蛋白及纤维素类等制成的包封药物的微粒。毫微粒在体内多分布于肝脏和脾脏，能被肝脏和脾脏的巨噬细胞吞噬。这种微粒也易被癌细胞吞噬而增进药物的抗肿瘤作用。

脂质体是将药物包封于类脂质双分子层形成的薄膜中间所制成的超微型球状载体制剂。所谓载体，可以是一组分子，包蔽于药物外，通过渗透或被巨噬细胞吞噬后，载体被酶类分解而释放药物，从而发挥作用。脂质体被广泛用作抗癌药物载体，另外如锑制剂也有包成脂质体的，可使疗效明显增加。

1960年，弗里曼首次将药物与铁磁性物质共包于运载体中，制成了一种新型的药物制剂，称为磁性制剂。这种磁性制剂应用于体内后，利用体外磁场效应，引导药物在体内定向移动和定位集中，被人誉为体内“巡航导弹”。在癌症的治疗中，磁性制剂比其他制剂具有更高的特异性。它是将药物与磁性材料共置于有一定通透性，但又不溶于水的骨架材料中。在体外磁场的引导下，使磁性制剂——巡航导弹直落癌组织这个靶区，然后释放药物，它基本上不受或极少受到网状内皮系统的干扰。因而显示出特有的优越性。1974年，克拉默用人血白蛋白将抗癌药柔红霉素与巯基嘌呤包成磁性微球，试用于静脉注射，在血管中不凝集，取得令人鼓舞的理想结果。1980年，日本加藤哲郎制成了丝裂霉素C磁性微囊，临床应用结果表明，它是一种长效的有高度选择性的抗癌磁性微囊。加藤哲郎还制备了阿霉素、博莱霉素等强磁性抗癌制剂，获得了很好的效果。应用磁性制剂还可以运载放射性物质进行局部照射。另外，由于铁磁性物质可以阻挡X射线，故可利用这种制剂进行定位局部造影。