乳腺癌术后辅助化疗

第二节　乳腺癌术后辅助化疗

乳腺癌的术后辅助化疗始于20多年以前，迄今已经完成100多组前瞻性随机临床实验，研究证明乳腺癌术后辅助化疗能明显延长病人的无瘤生存期和总生存期。

由于乳腺癌血行转移是治疗失败的主要原因，全身化疗可控制血行转移，无疑是提高乳腺癌远期疗效的合理性措施。此外，乳腺癌血行转移常在早期即可发生，推断乳腺癌在临床确诊时50%～60%已经发生了血行转移，以微小癌灶隐藏于体内，故应将乳腺癌视为全身性疾病以加强全身治疗如全身化疗。

■一、化疗的适应症

①腋窝淋巴结阳性；

②对淋巴结转移数目较少（1～3个）的绝经后患者，除了具有受体阳性、Her-2阴性、肿瘤较小、肿瘤分级Ⅰ级等其他多项预后较好的因素，或者患者无法耐受或不适合化疗等因素，都可以考虑应用化疗；

③对淋巴结阴性乳腺癌，术后辅助化疗只适用于那些具有高危复发风险因素的患者（患者年龄＜35岁、肿瘤直径≥2cm、分级Ⅱ－Ⅲ级、脉管瘤栓、Her-2阳性、ER/PR阴性等）。

■二、乳腺癌术后辅助化疗方案

乳腺癌术后辅助化疗方案一定要考虑以下因素：疾病的危险程度、年龄、大小、Her-2基因过表达或扩增程度、激素受体情况、身体主要器官的耐受能力及治疗经费情况等。在目前的辅助化疗方案中，有四大类：非含蒽环类、含蒽环类、含紫杉类及含赫赛汀类。

（一）非含蒽环类化疗方案

CMF方案在乳腺癌的辅助治疗中的作用已得到广泛的认可，也是目前有最长期随访的乳腺癌术后辅助化疗的临床研究结果。2005年BMJ发表了此项临床研究随访30年的结果：随访28.5年后，术后辅助CMF方案化疗可分别使复发风险降低34%（P= 0.005），死亡风险降低22%（P= 0.04）。但与其后新的化疗方案相比，疗效相对较差。那为什么在有众多新方案的今天，治疗指南中还留有CMF方案？哪些患者需用CMF方案做辅助治疗？根据CMF方案疗效肯定、不良反应小、患者耐受性好、治疗经费较小的特点，临床上常对于年岁较大、病期较早、低危、有其他重要器官疾病（如心脏疾病）及治疗经费较困难的患者应首先考虑使用CMF方案做术后的辅助化疗。

（二）含蒽环类化疗方案

阿霉素仍是当前对乳腺癌最有效的化疗药物之一。含蒽环类化疗方案在80年代已广泛的在临床上应用于乳腺癌的术后辅助化疗中。NSABP B-15研究结果发现乳腺癌术后行AC方案辅助化疗4周期的疗效与CMF方案化疗6周期的疗效相同。EBCTCG对14000例的分析结果表明，含蒽环类的化疗较传统CMF方案化疗比较，复发及死亡危险分别降低了11%及16%，5年及10年的死亡率分别降低了3.5%（80.2%∶76.7%）及4.6%（68%∶63.4%）。2000年Oxford回顾22个临床研究（13756例）表明，含蒽环类化疗（ADM、EPI）较CMF方案化疗，死亡危险降低了15.7%（P＜0.00001）。可以说，80年代的含蒽环类化疗方案已是乳腺癌术后辅助治疗的最主要方案了。含蒽环类方案有多种，AC、EC、FAC、FEC等，而且在目前国内临床还有吡南阿霉素（THP）的TC、FTC方案。在各方案中蒽环类药物剂量也各不相同，ADM 50～60mg/m^2，EPI60～100mg/m^2，但目前并未有各方案之间明显差异的报道。但从目前的资料认为，THP的使用剂量应相同于ADM。

（三）含紫杉类化疗方案

紫杉类化疗药物是20世纪90年代继蒽环类后又一对乳腺癌有其特效的药物。含紫杉类的化疗方案已被多项临床试验所证实可更提高乳腺癌术后病人的FDS和OS。CALGB 9344研究，在进行了4周期AC（ADM 60～90mg/m^2，CTX 600mg/m²）方案化疗后，再随机分加PTX（175mg/m²）4周期组和不加PTX组。结果显示，在加了PTX组6年的DFS和OS均有显著提高，复发率和死亡率分别下降了17%和18%。NSABP B28研究，在进行了4周期AC（ADM 60mg/m^2，CTX 600mg/m²）方案化疗后，再随机分加PTX（225mg/m²）4周期组和不加PTX组。结果显示，在加了PTX组与不加PTX组的风险比为0.83（0.73～0.95），P= 0.0008。死亡风险比为0.94（0.78～1.12）P= 0.46%。

GEICAM 9906研究，在进行了4周期FEC方案后序贯泰素每周治疗与常规6周期FEC的研究。中位随访46个月。结果显示，治疗组明显延长了患者的DFS的时间，复发危险降低了37%（P= 0.0008），而且其疗效不依赖患者淋巴结、激素受体、及Her-2的状态。

BCIRG 001研究，对乳腺癌患者进行6个周期TAC方案化疗与6个周期FAC方案化疗的比较。对所有两组激素受体阳性的患者化疗后再口服TAM治疗5年。在随访33个月和55个月的两次中期分析结果显示，DFS率分别为75%比68%，HR=0.72（P=0.001）。OS率分别为87%比81%，HR=0.70（P=0.008）两组均有统计学显著差异。含多西他赛的TAC方案组DFS及OS显著高于FAC方案组，肿瘤复发危险下降了28%，死亡危险下降了30%。

PACS 01研究，随机两组[FE(100)C 6个周期，FE(100)C₃个周期后再序贯多西他赛100mg/m^2，3个周期]。5年DFS，多西他赛组与对照组为78.3%及73.2%，HR= 0.67及0.96，P=0. 014。5年OS，多西他赛组与对照组为90.7%及86.7%，HR= 0.56及0.94，P=0.017。肿瘤复发危险下降了17%，死亡危险下降了23%。并且在安全性及耐受性方面也明显优于对照组。K. Nowak等（ASCO 2007，545）对含紫杉类与不含紫杉类的近期20个随机临床试验的Meta分析发现，在早期乳腺癌术后辅助化疗后平均随访54.6月，含紫杉类组的DFS及OS均有提高，HR为0.81，分别(95% CI=0.75～0.88，P＜0.00001，95% CI=0.75- 0.86，P＜0.00001)。

（四）乳腺癌化疗方案的选择

1.基因分型与乳腺癌化疗方案对化疗方案的个体化选择上，有各种评估复发和死亡风险以及全身治疗的获益方法。其中主要有以下几种方法。①依据患者的年龄、伴随疾病、肿瘤大小、肿瘤分级、腋窝淋巴结受累数目等来评估10年DFS和OS（“科学算命”）。②Mammaprint分析法通过基因芯片对冷冻乳腺癌组织（样本取自术后1小时以内的非固定肿瘤标本）进行70个基因的表达谱分析，以在早期淋巴结阴性乳腺癌患者中寻找发生远处转移几率高的个体。③21基因复发评分（RS）是对石蜡包埋组织标本提取的RNA采用RT-PCR方法进行21个基因的分析。

中国专家组认为，应参照2007年StGallen共识根据患者复发转移的风险，参考腋淋巴结情况推荐选用相应的化疗方案。根据患者激素受体状态和Her-2状态将患者分类（表6-1），不同分类的乳腺癌考虑优先的术后辅助化疗方案。这样能更好地实现个体化原则。

表6－1　乳腺癌不同分子类型特点

有高危复发因素的腋淋巴结阴性患者可选择：CMF×6、AC×4、EC×4或TC×6。cNCCN2008版：CAF×6或CEF×6 TC×6。“三阴性”的腋淋巴结阴性患者可选择：CAF×6、CEF×6或AC×4→T×4。腋淋巴结阳性患者可选择：AC×4→T×4、FEC×3→T×3、TAC×6。密集化疗（每两周方案，同时G-CSF支持）AC×4→T×4、A→T→C。与cNCCN2008版相同，无论HR、Her-2及腋窝淋巴结状态如何，没有足够的资料支持70岁以上的患者接受化疗。应根据患者的合并症情况个体化治疗（表6-2）。

表6-2　乳腺癌不同分子类型特点

2.NCCN指南与乳腺癌化疗方案选择为了规范、指导乳腺癌的治疗，一些国际学术组织以及许多国家的乳腺癌组织先后推出了不少乳腺癌指南、规范和共识。然而，在乳腺癌治疗领域，国际上最常用、最权威的只有为数不多的几个，包括St.Gallen共识、美国NCCN治疗指南和ASCO治疗指南。中国乳腺癌专家组通过与美国NCCN指南专家组充分讨论，并结合中国具体国情，制订并颁布了《乳癌治疗指南（中国版）》（cNCCN指南），每年有更新。

在《乳癌治疗指南（中国版）》（cNCCN指南）中对乳腺癌的化疗方案按危险度分级推选出优先方案，其中包括：TAC方案、AC序贯紫杉醇的剂量密度方案(2周方案)、AC序贯每周紫杉醇方案、TC方案和AC方案。

美国NCCN指南委员会也对此分类进行了说明，指出优先原则是综合考虑了疗效、毒性和治疗方案时间安排确定的。这是一次尝试，这种分类的合理性、可操作性还有待评估。对于术后化疗方案究竟遵循什么原则来选择，中国专家认为基于患者的复发风险来选择治疗方案可能更为合理。根据患者的复发风险不同进行乳癌患者的分类治疗。

（五）术后辅助化疗对那些患者受益

术后辅助化疗的目的是降低通过外科手术后仍有可能发生远处转移的高危患者的危险程度，但术后的辅助化疗对哪些患者受益？

1.淋巴结阳性的患者CMF是当今乳腺癌术后辅助化疗研究中最有代表的化疗方案。2005年发表了其30年的随访结果表明，乳腺癌术后辅助化疗组的无病生存和总生存均高于单纯手术组。而这些研究入组病人绝大部分是淋巴结阳性的。

80年代以后，在乳腺癌术后辅助化疗（含蒽环类及含紫杉类化疗方案）研究的中，绝大部分入组病人也均是淋巴结阳性，如NSABPB-15，B-28，B-30，BCIRG 001，005，006，PACS 01，04，BIG 02-98，及CALGB 9344等。在部分临床试验中也有高危因素的淋巴结阴性的病人入组，结果同样也可从术后辅助化疗中受益。

所以在目前的几个治疗指南（NCCN、NIH、St.Gallen）中可看出，乳腺癌术后辅助化疗的主要受益人群是淋巴结阳性病人。对于淋巴结阴性病人并不常规推荐术后辅助化疗，原因是缺乏有力的受益支持证据。对于虽然淋巴结阴性，但有某些危险因素的病人，如pT＞2cm、病理分级为2～3级、有肿瘤周边脉管侵犯、Her-2基因过表达或扩增、年龄小于35岁。则应该根据其危险度的评估，来考虑术后辅助化疗的问题。

2.年龄较轻的患者（小于70岁）从2005年EBCTCG（Early BreastCancer Trialists’CollaborativeGroup）发表的统计资料中发现，老年乳腺癌患者术后接受辅助化疗的受益度远低于年轻患者；接受术后联合化疗的死亡风险率（HR），60～69岁为0.91%，50～59岁为0.85%，40～49岁为0.70%。在70岁以上接受化疗后的疾病死亡风险率则很难测定，原因是目前的临床证据太少。同时发现接受含蒽环类联合化疗的乳腺癌中，死亡率50～69岁组明显高于50岁以下组，但收益率在各年龄组都高于20%。

IBCSG（InternationalBreastCancer Study Group）的一项研究结果，在ER（+）患者术后辅助CMF化疗加TAM与单用TAM的比较中发现，年龄小于65岁接受化疗的患者无病生存明显受益（HR，0.71），而大于65岁者并未从辅助化疗中受益。

CALGB（Cancer and Leukemia Group B）近来一个回顾性研究发现，在6593例早期乳腺癌的辅助化疗中，65岁以上者占有8%，而70岁以上者仅占有2%。化疗方案包括有CMF、CAF，AC，AC-T等。化疗相关的死亡率在年龄大于65岁组较高（1.5%），而年龄小于65岁组则（0.2%～0.7%）。

■三、乳腺癌辅助化疗的进展

（一）关于蒽环类、紫杉类药物在早期乳癌术后辅助化疗的应用的进展

国际多中心研究CALGB 9344，是比较阿霉素联合环磷酰胺的AC方案化疗后加或不加紫杉醇，对腋淋巴结阳性乳腺癌术后的疗效，共有3121例患者入组，AC 4个周期后，再随机分为加紫杉醇175mg/m²或不加紫杉醇组。最新临床结果显示，加用紫杉醇组的6年无病生存期和总生存期均有显著改善，从而确定了紫杉醇在标准AC 4个周期后能进一步提高疗效。

BCIRG 001试验则是比较含多西紫杉醇、阿霉素、环磷酰胺的TAC方案与标准FAC方案，在腋淋巴结阳性乳癌辅助治疗的效果。2002年5月ASCO报告了中位随访33个月的结果，3年无病生存率从FAC的74%提高到82%（P=0.001），分层分析显示在腋淋巴结阳1～3个的优势更为明显（90%与79%，P=0.0002），ER阳性和ER阴性组中，TAC均优于FAC，Her-2过表达组TAC的优势更为明显。但TAC组不良反应显著高于FAC组。

CALGB 9741研究结果，比较腋结阳性乳癌术后辅助治疗中，蒽环类基础上加紫杉类药物的随机临床研究，比较两周一次密集化疗与三周一次常规间隙化疗、单药序贯化疗（A-T-C）与联合化疗(AC联合T)的效果。随访结果显示，密集化疗组4年无病生存率和总生存期优于常规间隙化疗组。多变量COX分析显示，密集化疗比常规间隙化疗无病生存风险下降26%（P=0.010），死亡风险下降31%（P=0.031），而同为密集化疗或常规间隙化疗的单药序贯和联合用药疗效并无显著差异。

临床研究结果表明，阿霉素达到60mg/m²剂量后，再增加剂量并不提高疗效。而表阿霉素存在明显的剂量提高疗效提高的关系。法国辅助治疗研究组（FASG）完成的一项III期随机对照多中心临床试验，比较FE(100)C与FE(50)C用于淋巴结阳性乳腺癌的辅助治疗，1990年4月至1993年7月入组结束，FE（50）C组表阿霉素的剂量为每三周一次50mg/m²；FE(100)C表阿霉素的剂量为每三周一次100mg/m²。中位随访时间67个月的结果显示，FE(100) C的5年无病生存率为66.3%，FE(50)C的5年无病生存率为54.8%，统计学差异有显著意义（P＝0.03）。FE(100)C的5年总生存率为77.4%，FE(50)C的5年总生存率为65.3%，统计学差异有非常显著意义（P＝0.007)。

III/IV度血液学毒性比较，FE(100)C组和FE(50)C组中性白细胞减少症的比例分别为25.2%和11.1%，但发热或感染的比例仅为3.4%和0，贫血的比例分别为0.8%和0，而FE(100)C组和FE(50)C组两组均无III/IV度血小板减少。

临床试验结果显示，表阿霉素存在明显的剂量－效应关系，采用FE(100)C方案患者的无复发生存率和总生存率明显高于采用FE(50)C方案者，FE(100)C方案同FE(50)C方案相比复发相对危险性降低了32%，而死亡相对危险性降低了31%，应用FE(100)C方案后出现的急性和迟发性毒性反应都是可控制的。最近公布随访10年的结果更进一步证实了上述结果。

德国Ⅲ期临床研究结果，入组患者为腋窝阳性淋巴结≥4个的高危乳腺癌，研究目的观察无复发生存时间和不良反应，1284例患者随机分两组，E-T-C单药序贯组:3周期EPI 150mg/m^2，3周期多西紫杉醇225mg/m^2，3周期CTX 2500mg/m^2，1/2周，治疗中G-CSF支持[5μg/(kg·d)，d3～10]，随机分为预防性应用EPO组和未预防用EPO组；EC联合→T组，4周期EC（EPI90mg/m^2，CTX 600mg/m²），4周期多西紫杉醇175mg/m^2，1/3周。该临床研究比较剂量-密度与剂量-强度化疗，随访28个月的结果显示，密集单药序贯E-T-C组的无复发生存时间和总生存均优于常规间隙的EC→T组，而ETC组中绝经后或阳性淋巴结≥10个的患者获益更多，无论患者ER受体如何，ETC方案均能使患者的无复发时间延长。不良反应可以控制，预防性应用促红细胞生成素可降低贫血发生率。

（二）紫杉类药物在乳腺癌辅助治疗中的临床研究进展

在新一代乳腺癌化疗药物中，应用最广的是紫杉类药物，如紫杉醇(Paclitaxel，泰素，P)以及多西紫杉醇(Docetaxel，T)，它们都是通过与微管蛋白结合来干扰有丝分裂，进而抑制肿瘤增殖的。这两种药物自从20世纪90年代被批准用于治疗转移性乳腺癌以来，凭借多项临床试验对疗效和可耐受性的验证，已被广泛应用于早期乳腺癌的辅助化疗。于第10届St Gallen乳腺癌会议后，对紫杉类药物在乳腺癌辅助治疗中的地位和作用有了更全面的新认识。

1．紫杉类药物辅助治疗乳腺癌是否有效将紫杉类药物用于乳腺癌辅助化疗的第一代随机临床试验比较了含紫杉类+蒽环类方案与常规蒽环类方案的疗效和安全性。自20世纪90年代以来，多项随机临床试验均显示，将紫杉类药物加入蒽环类方案后(联合化疗或序贯给药)能使乳腺癌患者获得比接受常规蒽环类方案更长的无病生存期(DFS)和(或)总生存期(OS)。

2006年第29届圣安东尼奥乳腺癌会议上报告的MA.21研究显示出CEF[环磷酰胺、表柔比星(表阿霉素)、5-氟尿嘧啶(5-FU)]方案辅助治疗淋巴结阳性或高危淋巴结阴性乳腺癌的疗效优于表阿霉素+环磷酰胺序贯泰素(AC-P)方案，这似乎对于北美(特别是美国)常规应用的标准辅助化疗方案(AC-P)提出了挑战，但目前许多国外学者均对此项研究结果的解释提出了异议。

在MA21试验中所用的对照方案—CEF方案仅为加拿大常用蒽环类方案，在美国和亚洲，此4周方案并不被常规应用，因为:①环磷酰胺较少被用于口服;②表阿霉素和5-FU第1d和第8天应用的方案不便于执行;③表阿霉素剂量强度过高(120mg/m²)，常规应用很少能达到。

在MA.21试验中CEF方案的3年无复发生存率(RFS)要显著优于较早进行的MA.5试验CEF方案的结果(90.1%对75%)，这提示MA.21试验中CEF方案似乎产生了过佳的生存结果。此试验随访时间尚短，仅为阶段性分析结果，还未能得出最终结论。

Bria等在2006年Cancer上发表的紫杉类药物辅助治疗早期乳腺癌荟萃分析结果显示，与常规蒽环类方案相比，含紫杉类方案可使患者肿瘤复发和死亡危险分别下降14%和13%，DFS和OS绝对获益为3.3%和2%，差异均具显著统计学意义。

鉴于紫杉类药物辅助治疗乳腺癌多项阳性随机临床试验及最新荟萃分析结果可知，含紫杉类药物特定方案(含泰素方案:AP-CMF、FEC-P，含多西他赛方案:TAC、FEC-T)辅助治疗早期乳腺癌可显著降低疾病复发和(或)死亡危险。

2．我们该如何调整紫杉类药物的剂量和方案紫杉类药物每周治疗方案：GEICAM 9906研究中位随访46个月的结果显示，FEC序贯泰素周疗方案较单纯FEC方案明显改善了DFS，使疾病复发危险下降17%(P=0.0008)。

ECOG 1199是第一项直接比较含泰素和多西他赛序贯3周或每周方案辅助治疗乳腺癌的Ⅲ期随机临床试验，中位随访46.5月的结果显示:①AC-P方案与AC-T方案的DFS相当(P=0.83);②AC序贯紫杉类药物3周方案与AC序贯紫杉类药物每周方案的DFS相当(P=0. 54);③与AC-P 3周方案相比，AC-P每周方案显示出改善DFS的趋势(风险比为1.2，P= 0.06):④AC-P每周或3周方案引发的3/4级不良反应的发生率显著低于AC-T每周或3周方案，具有更好疗效—毒性比。

紫杉类剂量密集方案：目前剂量密集化疗已成为乳腺癌化疗的新选择，INT 9741试验中位随访6.5年的结果已证实，与常规3周方案相比，含泰素的剂量密集方案可明显改善患者的DFS和OS。在2006年圣安东尼奥乳腺癌会议上报告的AGO试验是在腋淋巴结阳性的高危乳腺癌患者中比较传统化疗方案和密集化疗方案所进行的第2项多中心Ⅲ期随机临床试验(见表)。该试验将有≥4个阳性腋淋巴结(N+)的1284例早期乳腺癌患者随机分组。在剂量密集(dose dense，DD)方案组，患者序贯接受每2周一次的单药化疗表阿霉素(150mg/m²)、泰素(225mg/m²)和环磷酰胺(2500mg/m2)各3个疗程，同时给予重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)支持治疗[(5μg/(kg·d)，d 3～10)]。传统化疗组则接受标准EC方案(E:90mg/m²+C:600 mg/m^2，每3周1次，共4个疗程)序贯泰素(175mg/m^2，共4个疗程)治疗。中位随访62个月的结果显示，剂量密集方案组5年RFS和OS均明显优于常规3周方案治疗组，使得疾病复发和死亡风险分别下降了28%和24%，且差异有统计学意义。

3．我们该如何预测紫杉类药物辅助治疗乳腺癌的疗效虽然紫杉类药物对乳腺癌患者疗效显著，但仅少数患者(4%～7%)能最终从该类药物治疗中获益，故探讨紫杉类辅助治疗乳腺癌的疗效预测指标就显得尤为重要。

（1）激素受体状态：CALGB 9344、GEICAM 9906和CALGB 9741研究发现，泰素序贯方案和泰素剂量密集方案辅助化疗无论在雌激素受体ER-或是ER+患者中均可使疾病复发和死亡危险降低，但在ER-患者中的效益更明显。尽管BCIRG 001研究显示出TAC方案辅助化疗的无病生存效益不依赖于激素受体状态，但ECOG 2197研究证实，与AC方案相比，AT方案并不能使ER+/PR+患者的疾病复发和死亡危险降低，该辅助化疗方案仅在PR-患者中显示出潜在效益。由此认为，两个紫杉类药物方案辅助治疗乳腺癌的疗效均在一定程度上受到激素受体状态的影响，即在ER-/PR-患者中产生了更佳的效益。

（2）淋巴结状态：ECTO和GEICAM 9906研究发现，泰素联合或序贯方案辅助化疗使患者获得的生存效益(DFS)不受淋巴结状态的影响。且AGO研究进一步证实，在≥4N+患者中，含泰素的剂量密集方案辅助化疗方案的疗效明显优于常规3周方案。而BCIRG 001和PACS 01研究显示，在1～3N+的早期乳腺癌患者中，多西他赛联合或序贯方案辅助化疗较蒽环类方案使患者获得了更多生存效益，但不会给≥4N+患者带来生存效益。

（3）Tau蛋白：泰素能与微管结合并形成一种稳定结构，这种结构最终将导致细胞死亡。2004年圣安东尼奥乳腺癌会议上有学者报告，Tau蛋白能促进微管的装配，如果Tau蛋白缺乏，泰素便更易与微管结合，从而提高疗效。因此，若对Tau表达水平进行评估，就有可能筛选出一组对泰素治疗更为敏感的患者，但此结论尚需大规模的随机临床试验证实（表6-3）。

表6-3　乳腺癌辅助化疗常用方案

续表6-3