麻醉与免疫

第四节　麻醉与免疫

围手术期手术创伤、输血、高血糖、术后疼痛以及各种麻醉药物能直接调节免疫细胞功能，或者活化下丘脑—垂体—肾上腺轴和自主神经系统，通过神经内分泌调节免疫系统，从而影响机体的免疫功能。外科手术创伤应激反应引起的机体神经内分泌系统的改变以及麻醉药物对免疫细胞的直接抑制效应是围手术期免疫炎症反应抑制的主要原因。围手术期对于外科手术患者的远期预后至关重要，麻醉药物对免疫细胞的直接抑制作用是一把双刃剑，对不同患者利弊不一。免疫抑制效应可以增加肿瘤患者术后转移和术后感染风险。相反，抗炎反应有利于保护组织免于缺血再灌流损伤和SIRS引起的损伤，改善患者预后。因此，未来麻醉医师有必要依据外科手术患者本身的免疫状态选择合适的麻醉方式和麻醉药物，从而最大限度地利于外科手术患者的远期预后。

一、麻醉对免疫的作用

（一）麻醉对非特异性免疫的作用

麻醉有非特异性防御以及适应性和非适应性免疫反应均有不利的影响。例如，麻醉药物诱导的呼吸道纤毛活动力下降，气管导管放置可以减少气管纤毛流对抗原的清除，这些都有可能促进微生物蔓延到下呼吸道，从而引起肺部的感染。而全麻期间的间歇正压通气（IPPV），由于增加肺血管阻力，可能会导致肺中性粒细胞浸润，已为成人麻醉通气1h后收集的支气管灌流液中性粒细胞计数明显增加所证实，且与使用吸入或全凭静脉麻醉技术无关。

研究证实，许多麻醉剂会影响白细胞功能，包括使白细胞数量减少，骨髓抑制和抑制白细胞的吞噬功能以及中性粒细胞趋化作用减弱等。氟烷、安氟醚、氧化亚氮和高浓度的异氟醚抑制中性粒细胞超氧化物的生成，而较低浓度的异氟醚则可以增加超氧化物形成。矛盾的是，虽然麻醉抑制由中性粒细胞的超氧化物产生，内皮细胞靶点对氧化剂的敏感性在麻醉药物暴露期间会增加，其结果是氟烷或异氟醚麻醉时，活化的中性粒细胞对内皮细胞的细胞毒作用增加。现已证明，氟烷和异氟醚麻醉抑制干扰素刺激的自然杀伤细胞（NK细胞）细胞毒性达14d。静脉注射剂也有相似的抑制NK细胞细胞毒的作用。例如，大剂量的吗啡（30mg/kg）、芬太尼（0.3mg/kg）或苏芬太尼（0.06mg/kg）均可降低NK细胞活性长达12h，这种效应可以被阿片类拮抗剂纳洛酮所阻断。实验发现，长期运用吗啡可造成小鼠免疫功能不全。已经观察到吗啡显著并以剂量依赖的方式降低 干扰素和β干扰素的产生，其效果也可由纳络酮逆转。因此，有大量的证据表明阿片类药物和内源性阿片肽参与了免疫功能的调节。

（二）麻醉对特异性免疫的作用

Suttmann等观察到术中和术后的IgM，IgG和IgA抗体的水平下降，在全身麻醉诱导期后，免疫球蛋白的水平已经略有下降，这也短暂持续到术后时期，其确切机制仍然原因不明。可能部分与血液稀释有关，也可能部分原因是由于免疫复合物形成。这同时也可以解释观察围手术期的补体水平降低。

有研究证明，七氟醚吸入麻醉后T细胞总数显著减少，其中主要以辅助性或诱导性T细胞下降为主，静脉麻醉药中治疗量的硫喷妥钠、吗啡以及大剂量或长期使用乙咪酯、氯胺酮、异丙酚可抑制淋巴细胞的转化功能（包括淋巴细胞的转化指数、IL-2R表达及诱生IL-2能力）显著下降。

（三）不同麻醉方法对免疫的影响

全身麻醉使用的麻醉药、镇静药和镇痛药等，可以直接影响免疫效应细胞功能和调节炎症介质的表达和分泌，抑制机体细胞和神经—体液免疫。对机体的影响非常复杂，虽然对体内的关联和可能的机制还很不清楚，但是抑制作用是明显的。

虽然实验发现利多卡因和布比卡因在体外实验中能够抑制免疫球蛋白的产生，但是发生在长时间暴露在溶液中，其浓度大大超过局部麻醉时的血药浓度，在体内的浓度不会发生。相反，局麻药甚至被观察到在体外实验高浓度下有杀菌作用。不管怎样，包括椎管内麻醉在内的广义局部麻醉对全身的影响比全身麻醉小，对免疫等的作用也较小。

二、麻醉对免疫异常者的影响

吗啡已被证明可重新激活或刺激艾滋病病毒在体外培养的人肝巨噬细胞或外周血单核细胞增生。吗啡也可能激活HIV-I感染的培养人神经祖细胞。阿片类药物可能会激活潜伏的中枢神经系统感染艾滋病病毒。然而，吗啡的体外效果不可被纳洛酮所拮抗。在体内动物模型还表明，阿片类激动剂抑制体液免疫和细胞介导的免疫反应。阿片类药物成瘾者感染的易感性增加，已被证明是病毒造成的免疫紊乱的结果。在对产科患者进行硬膜外麻醉时使用阿片类药物与口唇单纯疱疹反应有相关性。一组研究已建议，在局部麻醉技术是可行的情况下应避免全身麻醉，因为艾滋病患者全身麻醉后的细胞免疫功能明显降低。大多数研究表明，阿片类药物的免疫和病毒的重新激活需要长期使用高剂量的阿片类药物。临床数据不出现足以证明，由于免疫抑制剂的不良反应，阿片受体激动剂避免作为麻醉管理艾滋病病毒感染的一部分的患者。因此，麻醉医师在麻醉的实施过程中必须全面结合外科手术患者本身免疫功能状态和麻醉药物对免疫功能的影响。

（一）应激反应的心理神经免疫作用

心理神经免疫学是一个相对较新的学科，其中涉及中枢神经系统和免疫系统的相互作用，中枢神经系统对免疫系统的影响，或者更具体地说，思维和情感是否以及如何影响免疫功能。已有证据表明，行为、神经系统及神经内分泌对应激的反应由下丘脑促肾上腺皮质激素释放因子（corticotropin-releasing factor，CRF）介导，作用于交感神经系统和下丘脑—垂体—肾上腺轴，导致糖皮质激素、儿茶酚胺和某些阿片类物质的水平增高，造成普遍的免疫抑制。生长激素和催乳激素这些免疫增强作用的激素在应激反应早期浓度升高，但后来被抑制，因此这将更有助于进一步理解应激反应造成的免疫抑制。尽管其他一些神经递质也可能被环节应激，但各种急性应激的净效应是下调免疫功能。

（二）其他问题

围手术期内，预防性使用抗生素过程中，抗生素的过敏等反应也常常是令麻醉医师烦恼的问题。尤其在麻醉诱导期，大量麻醉药物应用后心血管系统受到抑制，而此时同时应用抗生素的不良反应则容易混淆难以区分。预防性抗感染治疗需要在手术切皮时血药浓度达到应有的抑菌或杀菌水平，用药时间有一定的要求，如何平衡它们之间的关系对麻醉医师提出了新的要求。麻醉医师除了要学习本专业知识，对于抗生素的药理学也应有相应的了解，包括抗生素的抗菌谱、药代学特点等，以更好地实施围手术期的抗感染治疗。实际工作中，抗生素的应用尽可能与诱导或者其他药物使用的时间错开，避免短时间内大量药物混合使用，等各项生理指标平稳后再使用另一种药物。事实上，真正的过敏反应，尤其是Ⅰ型过敏反应的发生并不多见，往往与药物的其他不良反应相混淆，麻醉医师对此应有足够的鉴别能力。同时，过敏反应也可能发生于其他药物，有时难以认定某种特定的药物，在对症治疗的同时，尽可能脱离各种药物，对可能的原因一一检查排除。术前的青霉素过敏试验等只能提供部分的参考，一些药物之间有可能发生交叉过敏，这些在使用时都应加以警惕。

（唐　俊）