乙肝大国的希望

乙肝大国的希望
——乙型肝炎系列疫苗研制的故事

乙肝分布十分广泛，在全世界各地都有不同程度流行。我国是乙肝的高发区，人群中有60%的人被乙肝病毒感染，10%的人群乙肝表面抗原（HBsAg）阳性。乙肝主要侵犯儿童及青壮年，是我国病毒性肝炎的主要流行型。

乙肝易转变为慢性肝炎、肝硬化及肝癌，是当前威胁人类健康的重要传染病，是一个严重的公共卫生问题，被WHO列为要加强控制并最终消灭的传染病。

注射乙肝疫苗是预防和控制乙肝的最科学、最经济、最有效的手段。

在中国乙肝疫苗研制历史上，以下几个事件具有里程碑意义。

1975年，陶其敏教授研制出我国第一支血源性乙肝疫苗。（详见《纤弱江南女子　福泽万千国人》一文）

1984年，中国何葆光小组研制乙型肝炎基因工程疫苗。

1988年，中国研制成功乙型肝炎基因工程疫苗。

2006年，中国研制成功治疗性乙肝疫苗。

一、何葆光小组研制乙型肝炎基因工程疫苗

20世纪70年代中期，血源乙型肝炎疫苗进入开发和临床试验阶段。1981年，美国食品药品管理局首先批准血源乙型肝炎疫苗在人群中使用。

1985年，我国卫生部批准血源乙型肝炎疫苗在人群中使用。但因血源供应有限及具有潜在危险性，急需研制新一代疫苗。

何葆光，卫生部上海生物制品研究所副主任技师。1979年7月，她经教育部考核批准，被派往美国，从事用遗传工程方法研制乙型肝炎疫苗。

乙型肝炎是发病率高而难以治愈的疾病，世界各国的医学科学专家一直想研制出乙型肝炎疫苗，像控制天花、霍乱那样，控制乙型肝炎，但当时一直没有研究出满意的结果。

何葆光大胆地独辟蹊径，采用一种新的研究方案，终于取得关键性突破。美国三家研究室愿以高薪聘请她，斯坦福大学一位著名教授还声称：“何葆光在任何时候到这里与我们共事，都将受到欢迎。”

何葆光不为名利所动，她在一封信中写道：如果我为外国人做事，我会获得高工资，我的子女可以到国外留学……但这样我就不能为祖国取得成果所有权。想到国内有多少肝炎病人和肝癌患者在死亡，我就归心似箭，急于回国开展下一步的研究工作。

在美国进修期间，她把全部精力都用到科研工作上，经常清晨7点钟就进实验室，直到深夜12点才离开。她说：“我在美国进修只有两年时间，但是我要把两年当作四年用。”由于没有助手，她一个人担当了一个实验室的全部工作，并且常常是同时进行着好几个实验。她唯一想到的是尽早拿出成果，回到祖国。

何葆光在美国进修时，研究乙型肝炎疫苗取得重大突破，她拒绝高薪聘请，按期于1981年7月回国继续研究，1984年，乙型肝炎基因工程疫苗研制又取得新进展。

二、预防性乙型肝炎疫苗——基因工程疫苗

自1985年以来，我国一直采用接种血源乙肝疫苗预防乙肝，血源乙肝疫苗对控制我国乙肝大面积流行曾起了很大作用，但是，由于血源乙肝疫苗需用乙肝病毒表面抗原携带者的血浆为原料，它具有一些自身无法克服的缺点。

血源乙肝疫苗的内部矛盾性，决定了血源乙肝疫苗只能作为一种过渡性疫苗，基因工程乙肝疫苗取代血源乙肝疫苗已成定局。1997年卫生部专门下发57号文件，具体部署用基因工程乙肝疫苗取代血源乙肝疫苗事宜。

20世纪80年代中期，基因重组技术被发明；1986年，基因工程或DNA重组乙型肝炎疫苗问世。基因工程乙型肝炎疫苗的最大优点是采用合成的方法制备，不含血液成分，不会导致血液传播疾病的发生。1989年，美国批准基因工程乙型肝炎疫苗上市；1995年，我国批准基因工程乙型肝炎疫苗使用。美国默克公司研究的此产品最早获美国FDA批准。国内生产此产品技术均从其引进。

1996年以后，血源乙型肝炎疫苗在我国逐步被停止使用，而在其他许多国家和地区仍被继续应用。

三、朱既明与乙型肝炎基因工程疫苗

朱既明，病毒学家，1917年9月出生于江苏宜兴，1939年毕业于上海医学院，1948年获英国剑桥大学哲学博士学位。

1951—1955年，他任中央生物制品研究所主任技师、第二研究室主任兼检定科长。1955—1963年，朱既明奉调到卫生部长春生物制品研究所任副所长兼病毒研究室主任。1963年，他奉调回京任中国科学院病毒学研究所副所长。1981—1983年，任中国科学院病毒学研究所所长。

1981－1988年，朱既明领导并参与研制成功乙型肝炎哺乳动物细胞基因工程疫苗。1989年，因哺乳动物细胞分泌乙型肝炎病毒表面抗原基因工程疫苗的研究和试用，获卫生部科技成果一等奖。1991年，因甲型流行性感冒病毒自然温度敏感株的发现以及研究，获得国家自然科学三等奖。1993年，因天坛痘苗病毒高效表达载体的研究及其在基因表达和基因工程活疫苗研制中的应用，获卫生部科技进步一等奖。1996年，获何利科技进步医学奖。1997年，因天坛株痘苗病毒高效表达载体的研究及其应用，获国家科技进步二等奖。

1985年，被选为英国皇家内科学院院士。

1998年1月6日，朱既明因患膀胱癌于北京逝世。

四、李河民与乙型肝炎基因工程疫苗

李河民，生物制品学家，1922年6月出生于台湾省高雄县。1951年，李河民作为中华人民共和国第一批留学生被派往苏联深造。4年的学习，使他对病毒变异问题的研究产生了浓厚兴趣，并打下了扎实的理论基础，获得了医学副博士学位。

1955年，李河民回国后被分配到卫生部生物制品检定所，担任病毒室副主任，致力于提高病毒疫苗质量检定和研究工作。从1956年开始，李河民带领几名青年助手，在设备简陋的实验室，进行了长达20多年的研制乙型脑炎活疫苗的工作，后来终于成功。这项科研成果属于国际首创，引起国际重视，被列为1989年全国十大科技成就之一，并于1990年获得国家科技进步一等奖。

1983年，世界卫生组织西太办事处主任到中国考察时，充分肯定了李河民等在肝炎研究上的成就，并经卫生部批准，确认他所领导的检定所肝炎研究室为国家肝炎研究中心。1981—1986年，血源疫苗研制成功，并成为顺利通过刚成立的新药审评委员会审查的第一个疫苗。血源疫苗由于原料来自带乙肝病毒人血浆，只能是过渡性制品，但其研究结果为发展基因工程疫苗的制备工艺和质量控制方法打下重要基础。

20世纪80年代是基因工程技术应用热潮，而且乙肝疫苗是第一个人用基因工程疫苗，国内外众多科学家利用这个新技术把乙肝表面抗原（疫苗的主要成分）在多种真核和原核细胞中表达，以探讨可行的生产路线，因而不可避免地发生不同观点和意见分歧。李河民曾在世界卫生组织工作会议上表示应用系统研究不同来源抗原的特征，特别是免疫原性，应选择符合国情的生产和实用路线。也就是生产以新生儿为主要免疫对象，安全性高和效果好、高产量、低成本的疫苗。

李河民在肝炎疫苗和诊断试剂的研究上共获得国家科技进步一等奖2次、二等奖3次、三等奖1次。

三、治疗性乙型肝炎疫苗

治疗性乙肝疫苗是指在已感染病原微生物或已患有某些疾病的机体中，通过诱导特异性的免疫应答，达到治疗或防止疾病恶化的天然、人工合成或用基因重组技术表达的产品或制品。1995年前医学界普遍认为，疫苗只作预防疾病用。随着免疫学研究的发展，人们发现了疫苗的新用途，即可以治疗一些难治性疾病。从此，疫苗兼有了预防与治疗双重作用。

在“863”计划等科技计划的支持下，自1989年以来，2006年10月，第三军医大学吴玉章教授率领研究小组研制“治疗用乙型肝炎疫苗”。研究人员在对自己设计、合成的200多种结构进行比较研究的基础上，优选得到了乙肝治疗性疫苗的先导结构。该疫苗于2003年6月13日获准进入I期临床试验。Ⅰ期临床研究中，通过对52名健康志愿者为期9个月的观察，初步证明该疫苗是安全的，可有效地在正常人体中诱导针对乙肝病毒的特异性细胞免疫应答。该疫苗于2005年6月15日获准进入Ⅱ期临床试验。目前（2006年10月23日）已有46例慢性乙型肝炎患者在采用随机双盲法进行的试验中完成了用药疗程，正进行密切随访观察，以进一步验证该品对乙肝受试者治疗的有效性。

这是国际上第一个进行临床试验的模拟抗原疫苗，我国拥有该疫苗的全部自主知识产权。

吴玉章小传

吴玉章，1963年1月生，教授，博士生导师。现任第三军医大学免疫学教研室主任，全军分子免疫学重点（开放）实验室主任，全军免疫学研究所所长。我国、我军免疫学领域的知名青年专家，免疫识别研究领域的开拓者之一。