恶性胸膜间皮瘤的治疗

第三节　恶性胸膜间皮瘤的治疗

一、恶性胸膜间皮瘤的化学治疗

恶性胸膜间皮瘤对目前的化学药物治疗并不敏感，筛选的有效单药包括三大类：蒽环类抗生素如多柔比星及其衍生物，抗叶酸代谢类药物如甲氨蝶呤及其衍生物以及铂类药物。蒽环类药物单药有效率为11%～22%，铂类药物的有效率为5%～14%，而抗叶酸类药物为14%。所有单药的有效率范围在3%～26%。联合化疗的选择较多，主要也包括三大类：以甲氨蝶呤为基础的联合化疗，其有效率为21%～29%，中位生存期为13～17个月。以多柔比星为基础的联合化疗，其有效率为6%～22%，中位生存期为6～15个月。以顺铂为基础的联合化疗，有效率为13%～38%，中位生存期为6～16个月。

尽管在临床上进行了多种Ⅱ期试验，但是由于在不同研究单位对患者的入组条件和评判标准不同，难免会产生结果不一致甚至相反的结论。这些影响因素包括：入组的患者数较少，病理类型不统一，CT扫描评判不精确，尤其胸腔积液患者夹杂其中等。以上因素均能影响试验的结果与结论。

培美曲塞二钠(Pemetrexed)是近年开发的抗叶酸代谢多靶点酶抑制药物。2003年，Vogelzang等报道联合应用培美曲塞二钠和顺铂与顺铂单药应用的多中心临床Ⅲ期对照研究。共入组450例患者，一般状况为0～1。结果显示，联合培美曲塞二钠和顺铂治疗组的总有效率为41%，中位生存期12.1个月。而单药顺铂的总有效率为17%，中位生存期9.3个月(P=0.020)。培美曲塞二钠和顺铂的联合应用已成为当今治疗恶性胸膜间皮瘤的标准方案。

目前，有3组临床试验在欧洲和美国开展。第一组试验包括培美曲塞二钠500 mg/m²加顺铂75 mg/m²，每21天重复;单药培美曲塞二钠500 mg/m²，每21天重复;培美曲塞二钠500 mg/m²加卡铂AUC5，每21天重复。应用周期数未定，并同时补充叶酸和维生素B₁₂。第二组试验为前瞻性多中心临床Ⅲ期试验，对局部进展期和远处转移患者采用培美曲塞二钠500 mg/m²，每3周1次，共6个疗程，并加支持治疗，与单纯支持治疗的疗效比较。第三组试验是评价Ranpirnase(Onconase)的疗效，临床Ⅲ期试验分成Onconase(240 μg/m²，第1、8、15天)加多柔比星(60mg/m²，21天为1个周期，共用6个周期)组和单药多柔比星(60 mg/m²，21天为1个周期，共用6个周期)组。此外，新药Caelyx也在试验中，包括临床Ⅲ期实验，两组分别为卡铂加Caelyx加吉西他滨(Caelyx 30 mg/m²，第1天;卡铂AUC4，第1天;吉西他滨1 000 mg/m²，第18天，每4周1个疗程，共用6个疗程)组和培美曲塞二钠加卡铂组。这些实验的完成将使恶性间皮瘤的联合药物治疗提升到一个新高度。

二、恶性胸膜间皮瘤的放射治疗

胸膜的结构上小下大，胸膜贴于胸壁和肺、膈、心包表面，从空间结构上看，也形成上小下大的形状。再加上两侧向上隆起呈穹隆状的膈顶以及叶间裂之间的胸膜，因此，真正的全胸膜照射而不损伤紧密相邻的肺组织、右膈下肝组织以及心脏是在目前不可能的。在20世纪八九十年代，复旦大学附属肿瘤医院曾设计采用混合射线照射的方式对胸膜转移瘤及由此产生的恶性胸水进行治疗，取得了一定的效果。即采用高能X线照射，中央胸壁铅块屏蔽，而屏蔽部位根据胸壁厚度加用电子线照射，但中央肺组织仍受到5%～15%的照射。同时，叶间胸膜也未受到足量的照射。

随着计算机技术和照射设备的改进，目前已经能设计出对体内某一部位进行适形调强放疗。因此，对胸膜的某些部位，采用适形调强的方式，可以使胸膜(包括壁层和脏层)受到较为均匀的照射，而对肺组织等脏器的保护更加有效。在此应特别注意的是，肝脏的耐受剂量平均为30 Gy，右侧胸膜照射可能损伤肝脏，因此在计划设计时尤应注意。

一般认为，胸膜间皮瘤的放疗是一种姑息止痛的方法。英国的一项研究显示，采用积极的治疗方法，包括化疗和放疗的联合治疗，与最好的支持治疗相比较，其2年和4年的生存率没有显著的差异。也就是说，联合放化疗没有取得预期的疗效，可能是治疗的副作用抵消了治疗带来的一定好处。但是事实上，体外培养的间皮瘤细胞株大部分对放疗敏感，这为恶性间皮瘤的放疗价值又作出了很好的诠释。早期部分胸膜表面肿瘤的姑息照射在临床上是较易实现的，依靠目前常规的方法经垂直或切线的方向照射即可以达到要求。但是，如果胸膜侵犯的范围广，或需要作外侧次全胸膜照射，则照射的范围广泛。既要达到一定的肿瘤照射量，又要保护正常组织，则常规的照射方法无法达到这样的要求，因此需要采用调强放疗(IMRT)的方式来达到这一目的。与常规放疗技术不同，IMRT是三维适形放疗的发展，任一方向的照射野可分成不同强度的子野，体现了整个照射野的不均质性。但是，当把这些子野合成在一起时，可使照射靶区按计划的要求获得均匀的剂量分布，从而达到减少同侧和对侧正常肺组织的照射剂量，同时提高靶区照射剂量的目的。

(一)对不能手术切除患者的单纯IMRT

最近，Minter等报道了他们采用IMRT治疗恶性间皮瘤的经验。首先采用面罩及体模将患者从头部、肩部以及腹部固定，CT以3mm或5mm一层扫描，逐层勾画靶区和周围正常组织，GTV定义为影像学上可见肿瘤以及外放至少3 mm，采用三维适形计划系统设计治疗计划，采用装置多叶光栏(MLC)的直线加速器执行治疗计划，该直线加速器的照射野最大为20 cm×27 cm。50%靶区容积接受100%剂量照射。周围正常组织的照射容积和剂量限制在Emami报道的安全范围内。直线加速器能量为6 MV或15 MV，采用静态调强照射(a step-and-shoot)的方式进行。11例患者接受治疗。其中4例首先接受总量40 Gy照射，结果证明可以耐受，然而1例接受45Gy照射，另1例接受48Gy照射，还有4例接受50Gy照射。其中1例患者因发生腹部转移而终止治疗，总照射剂量为36 Gy。1例患者接受每次1.8 Gy的照射，而其余患者接受每次2 Gy的照射。7例患者因肿瘤分布在胸腔上部和下部，因此将胸腔分成上、下两部分分别照射，有两个中心点，而其余4例只有1个中心点。每一个中心点采用4～7个共面野，整个治疗采用的子野数为99个(64～135个)。如果按每分钟治疗6个子野来计算，则照射中位时间为16.5分钟(10.7～22.5分钟)。治疗前准备时间约为5～10分钟。放疗后中位随访时间5个月(2～17个月)。结果显示，患者的1年总生存率为18%，而从临床确诊日算起，则患者的2年总生存率为36%。毒性反应方面，4例在治疗结束出现小面积皮肤2级反应，没有严重的肺毒性反应出现。

2005年，Stevens等对胸膜切除术后肿瘤床进行了IMRT治疗，同时对3种不同的治疗计划系统(Corvus、Eclipse和Pinnacle所设计的治疗计划)进行了比较。设定患者病变均为右侧，组织的不均质性在剂量计划时进行校正，计划经优化后临床靶体积接受50 Gy/25次照射。分别将以上3种不同计划系统对靶区剂量和正常组织剂量的分布进行计算，并比较每种系统所需的子野数和每次治疗时间。患者固定于体模内，模拟CT扫描层厚5 mm，在模拟定位时监测患者的呼吸运动。临床靶体积(CTV)的勾画由放疗医生、物理师和外科医生共同决定。CTV的勾画定义为：上界为手术上缘向上外放5 mm，前、后、侧缘于胸腔内壁外放5 mm。PTV将CTV边界再外放5 mm，正常组织勾画包括心脏、肝脏、脊髓和食管，并外放5 mm。等中心点为靶容积几何图形中心，所设计的治疗计划以CTV的剂量-体积直方图(DVH)表示。结果显示，不论是Corvus治疗计划系统，还是Eclipse或Pinnacle系统，均能较好地设计胸膜调强放疗的计划。在Corvus计划设计中，约40%的容积受到60Gy的照射，而在后两种治疗系统设计的计划中，则分别为17%和8%，Corvus系统设计的跳数(monitor unit，Mu)最多，为2 786，而后两种系统中分别为1 451和1 813;前者的治疗子野最多，约为1 050个，而后两者分别为267个和173个。从上述的分析结果表明，Pinnacle和Eclipse系统设计的治疗计划所需执行时间较Corvus系统为短，但Corvus系统的设计虽然较前两者烦琐，但较前两者CTV的平均照射剂量略有提高。

总结上述利用IMRT对内胸壁进行照射的结果和不同的治疗计划系统，IMRT改善了放疗的质量。Law等于20世纪80年代初的研究指出，利用旋转技术放疗，常规照射剂量上升至50～55 Gy，并没有出现严重的放射性肺炎。因此，利用IMRT更适合小肿瘤治疗剂量的提高，特别是对于不能接受手术切除的小肿瘤患者。

(二)对可以手术患者进行手术加术后化学治疗和IMRT

对于可以手术切除的患者，目前国外推荐采用手术加术后联合放化疗的辅助治疗，可以改善患者的生存率。例如，Dana Farber肿瘤中心采用手术胸膜剥离加术后放化疗的方法治疗120例，其2年和5年总生存率分别为45%和22%。

(三)对潜在可手术的患者进行术前化学治疗诱导后再进行手术加术后放射治疗

Flores最近报道了美国Memorial Sloan-Kettering肿瘤中心对潜在可手术切除患者进行术前化疗诱导的临床Ⅱ期试验。经术前CT和PET检查诊断为T3～4或N2的患者进入该试验组。术前化疗诱导采用吉西他滨1 250 mg/m²，第1、8天;和顺铂75 mg/m²，第8天，共2～4个疗程。化疗结束后3～5周进行外科手术剥离胸膜，再进行术后半胸IMRT，照射剂量为54 Gy，4～6周完成。结果9例患者中有8例患者达到了完全切除，无术后并发症死亡。术前化疗提高了手术的切除率(88%)，而一般手术切除患者的切除率为75%。

最后，对外科胸膜切除的意义仍存在许多不确定因素。因为胸膜剥离术所冒风险太大，出血多，术后并发症也多。而且，临床上认为可手术患者中只有75%达到完全切除。但是，欧洲肺癌研究组织最近有一个多中心临床Ⅰ、Ⅱ期试验结果，显示外科手术完全切除的患者获得了较长时间的生存期，其疗效高过单纯放疗和化疗。共83例患者接受手术治疗，其中20例达到胸膜完全切除，26例仅作壁层胸膜剥离，而37例仅部分或不能手术切除。结果3个组的中位生存期分别为14个月、10个月和7个月。

为了进一步验证外科手术的意义，最近英国设计了一个临床试验，目的是评价T1～3 N0～1早期恶性间皮瘤进行根治性外科切除的意义，包括围手术期死亡率、改善患者生活质量的意义、手术的可接受率以及潜在的疗效。先进行3个周期的以铂类药物为基础的化疗，包括丝裂霉素、长春碱和顺铂(MVP方案)或吉西他滨加顺铂(GP方案)，通过CT扫描重新评价肿瘤的可切除性和化疗效果，然而将入组患者再随机分成手术根治组和非手术组进行疗效评定，从而确定早期间皮瘤外科手术的意义。

随着工业化进程的加快，恶性胸膜间皮瘤的发病率有上升的趋势。临床可根据局部症状、体征、胸部CT和MRI检查以及血液中间皮素(mesothelin)升高等综合资料来诊断。PET检查对远处转移可提供较为准确的诊断，从而确定正确的病期。胸膜活检或穿刺可提供病理学诊断。治疗疗效较差，姑息治疗的中位生存期仅为6～7个月。对早期恶性胸膜间皮瘤，可采用胸膜剥离术和术后化疗加胸膜IMRT的治疗模式，其2年和5年生存率分别为45%和22%。对潜在可切除者进行术前化疗诱导后进行手术，然后作胸壁IMRT照射，可取得较好的疗效。对不能手术切除的患者，局部胸壁作IMRT照射，可达到姑息治疗的作用。化疗的疗效差，联合方案主要包括以蒽环类抗生素为基础的联合化疗、以抗叶酸代谢类药物为基础的联合化疗和以顺铂为基础的联合化疗。总有效率为6%～22%，中位生存期为6～15个月。抗叶酸多靶点代谢药物(如培美曲塞二钠)有较好的疗效，目前培美曲塞二钠和顺铂的联合应用已成为当前治疗恶性胸膜间皮瘤的标准方案。

(钱　浩)

参考文献

［1］Baas P.Chemotherapy for malignant mesothelioma.Lung Cancer，2005，49(suppl 1)：61～64.

［2］Byrne MJ，Nowak AK.Modified RECIST criteria for assessment of response in malignant pleural mesothelioma.Ann Oncol，2004，15：257～260.

［3］Curran D，Sahmoud T，Therasse P，et al.Prognostic factors in patients with pleural mesothelioma：the European Organization for Research and Treatment of Cancer Experience.J Clin Oncol，1998，16：145～152.

［4］Flores RM，Akhurst T，Gonen M，et al.Positron emission tomography defines metastatic disease but not locoregional disease in patients with malignant pleural mesothelioma.J Thorac Cardiovasc Surg，2003，126：11～16.

［5］Herndon JE，Green MR，Chahinian AP，et al.Factors predictive of survival among 377 patients with mesothelioma treated between 1984 and 1994 by the Cancer and Leukemia Group B.Chest，1998，113：723～731.

［6］International Mesothelioma Interest Group.A proposed new international TNM-staging system for malignant pleural mesothelioma.Chest，1995，108：1122～1128.

［7］Kumar P，Kratzke RA.Molecular prognostic markers in malignant mesothelioma.Lung Cancer，2005，49(suppl 1)：53～60.

［8］Law MR，Hodson ME，Turner WM，et al.Malignant mesothelioma of the pleura：clinical aspects and symptomatic treatment.Eur J Respir Dis，1984，65：162～168.

［9］Malle D，Valeri RM，Photiou C，et al.Significance of immunocytochemical expression of Ecadherin，N-cadherin and CD44 in serious effusions using liquid-based cytology.Acta Cytology，2005，49(1)：11～16.

［10］Münter MW，Christian T，Anna N，et al.Inverse planned stereotactic intensity modulated radiotherapy(IMRT)in the palliative treatment of malignant mesothelioma of the pleura： the Heidelberg experience.Lung Cancer，2005，49(suppl 1)：83～86.

［11］Robinson BWS，Creaney J，Lake RA，et al.Mesothelin-family proteins and diagnosis of mesothlioma.Lancet，2003，362：1612～1616.

［12］Rusch VW，Piantadosi S，Holmes EC.The role of extrapleural pneumonectomy in malignant pleural mesothelioma.A lung cancer study group trial.J Thorac Cardiovasc Surg，1991，102：1～9.

［13］Stevens CW，Wong PF，Rice D，et al.Treatment planning system evaluation for mesothelioma IMRT.Lung Cancer，2005，49(suppl 1)：75～81.

［14］Sugarbaker DJ，Garcia JP，Richards WG，et al.Extrapleural pneumonectomy in the multimodality therapy of malignant pleural mesothelioma.Results in 120 consecutive patients.Ann Surg，1996，224：288～294.

［15］Vogelzang NJ，Rusthoven JJ，Symanowski J，et al.PhaseⅢstudy of pemetrexed in combination with cisplatin versus cisplatin alone in patients with malignant pleural mesothelioma.J Clin Oncol，2003，21(14)：2636～2644.