食管癌非常规分割放射治疗评价

第三节　食管癌非常规分割放射治疗评价

唐启信对国内报道的食管癌非常规分割放疗方案进行过剂量-效应分析，探索改善放疗疗效较合理的方案。作者共收集1989～2000年食管癌非常规分割(ICF)照射和以常规分割(CF)作为对照的前瞻性随机分组结果，比较的指标是肿瘤局部控制率或(和)生存率。在收集的方案中包括超分割(HF)方案5个组、加速超分割(AHF)2个组、后程加速超分割(LAHF)7个组、后程加速分割(LAF)和前程加速分割(EAF)各1个组。依据LQ模式计算各个方案对肿瘤组织的放射生物学效应剂量(BED_T)值，与各自的CF对照组进行剂量-效应比较。按肿瘤组织的α/β=10.0、肿瘤组织在首次照射后到呈现加速再增殖的迟滞间期(T_K)为4周，食管癌T_pot按6天计，疗程每延长1天的补偿剂量(k)=1.98 Gy/T_pot，则

BED_T=D［1+d/α/β］-k［T－T_K］=D1［1+d1/α/β］+D2［1+d2/α/β］－k［T－T_K］

式中，D为放射总剂量(Gy)，d为分割剂量(Gy)，T为放疗全程天数。按公式得出各个方案的BED_T值，与各自的CF方案对照组治疗效果进行剂量-效应比较分析。结果显示，HF的3个组中有2个组疗效显著提高，其BED_T值分别高出5、10Gy。疗效无差异1个组BED_T值降低6.8 Gy。AHF的2个组中，1个组BED_T值降低17.2 Gy，疗效无差异;1个组疗效显著提高不能用BED_T值降低11.3Gy来解释。LAHF的7个组中，疗效显著提高的有6个组，其BED_T值比较不能用于预测LAHF方案的疗效差别。LAF的1个组BED_T值仅高出2.8 Gy，但1、3年生存率提高非常显著。EAF的1个组的已知完全缓解率提高的相关因素是剂量高出6.8 Gy。作者的结论是：①用ICF方案有可能在肿瘤局部控制率、生存率方面显著高于CF 60～70 Gy，6～7周方案者;②LAHF、LHF和LAF疗效显著提高不能用该方案的BED_T值来解释和预测，疗效的显著改善不依赖于剂量的增加;③照射后使肿瘤细胞集群对放射杀灭再敏感化;④LAF能提高治疗获得，是一些ICF方案治疗效应提高的放射生物学基础。

邹长林等也对食管癌后程加速超分割放疗进行了Meta分析和评价。对6个后程加速超分割放疗食管癌临床试验，采用固定效应模型计算，结果后程加速超分割放疗组的1、3年生存率分别是常规组的2.39(1.58～3.62)、3.05(1.96～4.74)倍;采用随机效应模型计算，后程加速超分割放疗组的1、3年生存率分别是常规组的2.43(1.54～3.82)、2.99(2.08～4.30)倍。

放射生物学效应剂量能够更准确地表达放射剂量的效能，在组织细胞放射敏感性相对稳定的情况下，放射效应与放射剂量呈线性关系。但是当组织细胞的放射敏感性在放疗全过程中处于明显变化的情况时，活跃增殖的细胞集群有更多的机会进入放射敏感周期时相而易于被每天多次的照射所杀灭，以及存活肿瘤细胞的乏氧状况通过再氧合而得到改善，使肿瘤细胞集群呈现对放射杀灭的再敏感化，同一放射剂量的杀灭指数也不再固定不变。因此，某些ICF方案(特别是具有相同生物学机制基础的)如LAF和LAHF放射剂量的BED_T值不能作为预测其相对治疗效能的依据。

任何一个放疗方案欲取得成功都必须考虑到正常组织的耐受性。现有的放射生物学研究表明，早期正常反应组织增殖动力学和修复动力学类似肿瘤组织。故加速超分割放疗在增加杀灭肿瘤的同时必定也加重了对早期正常组织的损伤。

后期反应中，最引人注目的是加拿大多伦多研究小组和CHART研究组分别报道的放射性脊髓炎。前者使用加速超分割治疗32例甲状腺癌，均在脊髓安全量内，结果2例发生放射性脊髓炎。后者治疗74例头颈部肿瘤时4例发生放射性脊髓炎。在排除了处方剂量、操作、定位等差错外，最后认为可能与间隔时间太短(3～4小时)、修复不完全有关。以后他们把间隔时间调整为≥6小时，未再发生类似并发症。Kang使用每天2次、每次2 Gy放疗食管癌，总剂量40～50 Gy，晚期并发症约20%。Vikremn用同样方法治疗食管癌，总剂量增至60 Gy，约10%发生食管狭窄。

加速超分割放疗提高了杀灭肿瘤细胞的效应，但同时也增加了早期组织的反应，可能还会增加后期组织的反应。因此，每次分割剂量不宜过高，一般不超过1.6 Gy，而周剂量不宜＞35～40Gy(指每周7天而言)。此外，要特别注意后期反应组织的耐受量。已知后期反应组织的修复速度较慢，如脊髓8小时后仍未完全修复，故一般认为间隔时间应＞6小时。某些疾病如糖尿病、高血压、慢性肝炎等均可影响组织的耐受性，若同时使用化疗亦可加大毒副作用。为确保每次放疗的足够强度，分割量不宜≤1 Gy。在设计加速超分割方案时，必须使用带时间因子的LQ修正模式计算等效剂量，否则结果就会不正确。但LQ模式毕竟是根据动物实验得出的理论公式，还是应该以临床的具体情况为准。总之，非常规分割放疗的设计时必须考虑的是在早期反应组织能耐受的最短时间内给予晚期反应组织能耐受的最大剂量。

虽然加速超分割放疗在食管癌的治疗中获得了满意的结果。目前仍缺乏多单位合作的、Ⅲ期临床试验的大宗病例的远期疗效报道和后期放射反应的报道，值得进一步研究。

(吴开良)

参考文献

［1］施学辉，姚伟强.加速超分割放射治疗的理论与实践.中华放射肿瘤学杂志，1998，7(3)：188～192.

［2］孟广典，李素珍，吴晓翠，等.食管癌超分割与常规分割放疗前瞻性随机研究.中华放射肿瘤杂志，1994，3：278～281.

［3］裴红蕾，朱愉恒.超分割放射治疗食管癌的长期疗效.中华放射肿瘤杂志，2000，9(1)：23～25.

［4］彭开桂，段诗苗，刘辉.食管癌全程加速超分割放射治疗的临床研究.中华放射肿瘤学杂志，2001，10：77～79.

［5］彭开桂，盛晓芳，顾怀谷，等.食管癌三种分割放疗的前瞻性随机临床研究.中华肿瘤杂志，1991，13：232～234.

［6］师国珍，李国文，杨道科，等.98例食管癌加速超分割放疗的临床研究.中国肿瘤临床，1998，25：748～750.

［7］施学辉，吴根娣，刘新伟，等.后程加速超分割放疗食管癌的长期疗效.中华放射肿瘤学杂志，1997，6(1)：12～15.

［8］蒋嘉德，董淑德.后程超分割放射治疗食管癌的临床分析.中华放射肿瘤学杂志，2001，10：236～238.

［9］赵快乐，汪洋，施学辉.食管癌后程加速超分割放射治疗的临床分析.中华放射肿瘤学杂志，2001，10：14～16.

［10］唐启信，陈显钊，韦雄.食管癌放射治疗非常规分次方案的剂量-效应分析.中华放射肿瘤学杂志，2001，10：73～76.

［11］邹长林，胡美龙.后程加速超分割放射治疗食管癌疗效荟萃分析.中华放射肿瘤学杂志，2001，10：18～20.

［12］盛小芳，梅步泽，柴明礼，等.后程加速超分割放疗中胸段食管癌临床Ⅲ期试验.中华放射肿瘤杂志，1998，7(2)：86～88.

［13］韩春，万均，周道安，等.100例食管癌后程加速放疗的研究.中华放射肿瘤学杂志，1997，6(1)：16～19.

［14］张淑芬，单荣棠，于保拴，等.前程加卡铂后程野中野加速超分割放射治疗食管癌90例临床观察.中华放射肿瘤学杂志，1998，7(2)：90～92.

［15］Bentzen SM，Christensen JJ，Overgaard J，et al.Some method logical problems in estimating radiobiological data from clinical data.Acta Oncol，1988，27：105～115.

［16］Fowler JF.Loss of local control with prolongation in radiotherapy.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1992，23：457～464.

［17］Girinsky T，Auperin A，Marsiglia H，et al.Accelerated fractionation in esophageal cancers：a multivariate analysis on 88 patients.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1997，15;38(5)： 1013～1018.

［18］Luka M，Shogo Y，Nany H，et al.Changes in TCD₅₀as a measure of clonogen doubling time in irradiated and unirradiated tumors.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1991，21：1195～1199.

［19］Roberts SA，Mendry JH.The delay before onset of accelerated tumor cell repopulation during radiotherapy：a direct maximum likelihood analysis of a collection of worldwide control tumor data.Radiother Oncol，1993，29：69～78.

［20］Saunders ML，Dische S，Barrett A，et al.Randomized multicentre trials of CHART vs conventional radiotherapy in head and neck and non-small cell lung cancer：an inter in report.CHART steering committee.Br J Cancer，1996，73：1455～1461.

［21］Shi XH，Yao W，Liu T.Late course accelerated fractionation in radiotherapy of esophageal carcinoma.Radiother Oncol，1999，51(1)：21～26.

［22］Sykes AJ，Burt PA，Slevin NJ，et al.Radical radiotherapy for carcinoma of the oesophagus： an effective alternative to surgery.Radiother Oncol，1998，48(1)：15～21.

［23］Trott KR.Cell repopulation and overall treatment time.Int J Radiat Oncol Biol Phys，1990，19：1071～1077.

［24］Wang Y，Shi XH，He SQ，et al.Comparison between continuous accelerated hyperfractionated and late-course accelerated hyperfractionated radiotherapy for esophageal carcinoma.Int J Radiat Oncol Biol Phys.2002，54(1)：131～136.

［25］Withers HR.Treatment induced accelerate human tumor growth.Seminars in Radiat Oncol，1993，3：135～144.