激素补充治疗与卵巢肿瘤

激素补充治疗（hormone replacement therapy，HRT）至今已有几十年的应用历史，绝经的本质就是卵巢功能衰竭，由于其涉及多个系统的多种绝经相关症状，并与骨质疏松、心脑血管疾病等许多极大占用医疗资源的老年慢性疾病相关，因此，引起了专业学者和大众的关注。目前已公认，激素补充治疗这一疗法可以有效缓解女性绝经相关症状，如果能够在绝经早期（治疗“窗口期”）使用，在一定程度上可以预防骨质疏松等老年慢性疾病的发生，从而明显提高绝经妇女的生活质量。然而，由于曾经的不恰当地应用所引起的不良反应的出现，使得人们对HRT的安全性心存疑虑，其中，激素水平与女性生殖系统某些肿瘤的发生的相关性更是备受关注。激素补充治疗与卵巢肿瘤的关系中始终令人关注的问题是：一方面，激素补充治疗能否引起卵巢癌发生率的增加；另一方面，卵巢癌患者手术后医源性的失去了卵巢，术后需要应用激素补充治疗，但应用激素补充治疗是否会影响卵巢恶性肿瘤患者的无瘤生存期及生存率。现根据有限的临床资料进行汇总，仅从如下4方面分别阐述：①HRT与卵巢癌发生的相关性；②HRT对卵巢癌细胞的影响；③HRT对卵巢癌患者预后的影响；④围绝经妇女应该如何正确地进行HRT。

一、HRT与卵巢癌发生的相关性

传统的HRT由单纯的雌激素补充治疗（ET）发展为雌、孕激素补充治疗（EPT），后者又可分为序贯法激素补充治疗（HTsp）和联合法激素补充治疗（HTcp）。目前学者们对于HRT与卵巢癌发生的相关性尚存在争议。

部分学者认为，应用HRT并不增加女性发生卵巢癌的风险。Coughlin等对15个有关ET与卵巢癌发生风险的报道进行了Meta分析，研究结果未发现ET与卵巢癌的发生相关。Kotsopoulos等报道，HRT的应用并不增加BRCA基因变异携带者患卵巢癌的风险。

但大多数学者认为，应用HRT增加女性罹患卵巢癌的风险。Mψrch等对909 946名妇女进行的一项前瞻性研究结果提示，HRT增加了卵巢癌的发生风险。其中，与未应用过HRT的妇女相比，正在应用HRT的妇女患卵巢癌（所有类型）的RR为1.38，患上皮性卵巢癌的RR为1.44；而曾经应用过HRT的妇女患上皮性卵巢癌的风险也有所增加RR为1.15。应用HRT的妇女患卵巢癌的风险随停药时间的延长而有所降低。单独应用雌激素疗法（ET）和雌、孕激素联合疗法（EPT）的妇女患卵巢癌的风险均增加。英国百万妇女研究（共948 576名妇女参与）的研究结果也显示，HRT可增加应用者的卵巢癌发病率和死亡率且其患卵巢癌的风险随着应用时间的延长而增加，但与药物组分和给药途径无关。并认为HRT与卵巢癌发生的组织类型明显相关：与从未应用HRT的妇女相比，正在应用HRT的妇女患浆液性癌的风险明显高于黏液性癌、子宫内膜样癌和透明细胞癌。而既往应用过HRT的并不增加患卵巢癌的风险。Lacey等报道ET与卵巢癌的发生显著相关RR＝1.6，且风险随应用时间的延长而增加。单纯应用EPT的RR为1.1，而应用EPT之前应用过ET的妇女患卵巢癌的RR为1.5，说明EPT并不能降低先前应用ET引起的风险。Pearce等进行的一项Meta分析结果显示，ET和EPT均可增加卵巢癌的风险，而且应用ET的风险明显高于EPT。ET和EPT的风险5年增加率（RR5）分别为1.22和1.10。

虽然，目前学者们关于HRT与卵巢癌发生相关性的观点尚不一致，但大多数研究结果认为，应用HRT是增加卵巢癌的发病风险的。因此，我们在临床应用HRT时要充分考虑到其可能的致癌风险，尤其是对于长期应用ET和正在应用ET的患者，应倍加关注。对于有适应证无禁忌证的患者在决定应用HRT前要慎重选择并告知患者有可能的风险，务必做到知情同意。

二、雌、孕激素对卵巢癌细胞的影响

卵巢癌作为激素依赖型肿瘤，绝大多数来源于卵巢生发上皮。类固醇激素尤其是雌、孕激素在卵巢癌的发生发展中起重要作用。雌激素被认为是卵巢癌的诱发因素之一，而孕激素则被认为具有保护作用。研究发现，卵巢组织中的雌激素浓度是循环中的100倍以上，而高浓度的雌激素可通过雌激素受体（ER）促进卵巢不稳定上皮细胞的增殖而诱发癌变。雌激素可通过多条途径促进卵巢癌细胞的生长，这些途径包括上调基质细胞源性因子1及bcl-2，c-myc和TGF-α水平，激活白细胞介素6（IL-6）-STAT3途径和下调IGFBP-3等。此外，雌激素还可通过调节细胞骨架和细胞外基质相关基因的表达而促进卵巢癌细胞的侵袭和转移。流行病学研究显示，孕激素水平的上调可减少卵巢癌的发病率，比如增加产次、多胎妊娠、服用含高浓度孕激素的避孕药物等。体外实验研究证明，低浓度孕激素可促进卵巢癌细胞的增殖，而高浓度孕激素则抑制卵巢癌细胞的增殖。研究显示，孕激素主要通过Fas/FasL活化的Caspase-8途径、上调p53的表达和下调TGF-β1（伴随TGF-β2，3的上调）等方式诱导细胞周期停滞和卵巢上皮细胞凋亡，从而降低上皮细胞癌变的可能性。卵巢癌好发于40岁以上和围绝经期，此时期女性体内的激素水平正在发生明显变化，也提示卵巢癌的发生可能与性激素水平变化有关。性激素可能通过多种途径对卵巢癌的发生发展造成影响，目前尚待进一步研究。

三、HRT对卵巢癌患者预后的影响

随着近年来卵巢癌发病趋势的年轻化，很多患者因根治性手术失去了双侧卵巢从而造成医源性绝经并出现较严重的围绝经期症状。HRT可显著改善这些患者的血管舒缩功能紊乱、泌尿生殖道萎缩等症状，并提高患者的生存质量。尽管多数卵巢癌患者为围绝经期妇女，但是大约有1/3的患者在诊断卵巢癌时尚未绝经（其中卵巢生殖细胞多见于年轻患者）。由于约70%的卵巢癌患者初诊时已为中、晚期而需行根治性手术切除双侧卵巢，因此，医源性绝经使得患者体内雌激素水平短期内明显下降，从而导致较自然绝经更加严重的围绝经期症状，部分长期存活的患者相继出现骨质疏松、心血管病变等，明显影响了患者的生存质量。HRT可以有效地缓解围绝经期症状，改善患者的生存质量，但目前关于HRT对卵巢癌患者预后影响的研究报道较少，多数医师及患者对于卵巢癌患者术后可否应用HRT存在着较大的疑虑。

Mascarenhas等对799例诊断前、后应用HRT的卵巢癌（649例）和交界性卵巢肿瘤（150例）患者的5年生存率进行了前瞻性队列研究。该研究结果显示，妇女在诊断卵巢癌后应用HRT的患者生存率较高，其中诊断前、后应用HRT的浆液性卵巢癌的患者5年生存率有所提高，而黏液性癌、内膜样癌及其他肿瘤的患者生存率则无显著变化；但诊断前、后HRT的应用并未对交界性肿瘤患者的生存率造成影响。Eeles等进行的一项回顾性分析对78例全子宫＋双附件切除术后应用雌激素治疗的卵巢癌患者和对照组295例术后未应用雌激素治疗的卵巢癌患者进行比较后发现，两者的无瘤期生存率无明显差异RR＝0.9，而前者中浆液性、黏液性卵巢癌患者的死亡率有所降低。Guidozzi等进行的一项前瞻性随机对照试验，比较了62例术后应用雌激素治疗和68例未经激素治疗的卵巢癌患者的生存率（至少随访48个月），发现二者差异无统计学意义，从而得出结论：卵巢癌患者术后应用雌激素补充治疗对患者生存率无不良影响。Ursic Vrscaj等对78例卵巢浆液性囊腺癌患者进行回顾性队列研究分析（平均随访49个月），其中24例浆液性囊腺癌患者术后进行HRT治疗（平均用药24个月），余为对照组。研究结果显示，两组之间死亡率和复发率差异并无统计学意义，而HRT治疗组的患者生存质量明显改善。因此，目前尚无证据证明卵巢癌术后应用HRT会降低患者的生存率，且由于HRT可有效提高患者术后生活质量，必要时可以考虑应用。

综上所述，目前关于激素补充治疗（HRT）对卵巢癌影响的研究结果尚不一致，但考虑到其潜在的致癌性，应用时需慎重，并应告知患者相关风险。由于目前尚无足够证据证明HRT对卵巢癌患者的存活有不良影响，且HRT可明显改善患者术后的生存质量，故根据患者的临床症状及需求，尤其是年轻的患者可以考虑应用HRT，以便提高患者术后生活质量。特别需指出的是对于这一部分特殊人群的HRT更应该慎重。一定要遵循指南，制订出具体的可操作性的治疗实施路线，正确的指导患者激素补充治疗（HRT）。恶性卵巢肿瘤患者手术治疗后多数患者出现严重的围绝经期症状，激素补充治疗可明显减轻症状，但对肿瘤本身又潜在一定的风险。因此，此时对于患者的充分告知激素补充治疗的益处、可能存在影响肿瘤预后及可能的不良反应等潜在风险。选择任何一种治疗与否的决定权在于患者，更何况是恶性肿瘤患者。由于不同的患者关注点会不同，有的患者只关注恶性肿瘤对生命的威胁，不在乎肿瘤治疗后出现的绝经期症状。有的患者对治疗后出现的绝经期症状比较关注，觉得严重影响生活质量，即使激素补充治疗有可能出现一定的潜在风险，仍坚持要使用激素补充治疗。因此，卵巢癌术后是否进行激素补充治疗更应该尊重患者的知情权、选择权，医患共同权衡利弊，慎重选择。

四、围绝经妇女应该如何正确的进行HRT

围绝经期妇女也即肿瘤高发期，同时我国妇女普遍存在对于激素类药物治疗的恐惧心理，因此，如何正确地引导和正确地应用HRT至关重要。我们应该强调的是对于应用HRT必须遵循治疗规范，严格掌握治疗的适应证和禁忌证，只在适宜人群中推广，避免滥用。使得HRT的适龄妇女在获得最大收益的同时把风险降到最低。为了能够正确指导患者认识和应用HRT，推荐2013年出台的中华医学会妇产科分会绝经学组关于“2012年中国围绝经期激素补充治疗指南”，详见附录部分。