治疗研究进展

鼻咽癌的主要治疗方法是放疗和化疗，由于鼻咽癌特殊的发病部位，早期诊断率不高，故治疗的效果也长期未能突破，近年来虽然在基础研究方面有某些进展，但是多局限于病因的研究，预防和治疗研究较其他部位的肿瘤相对较慢，近年来的进展主要表现为三个方面。

（一）基础研究进展

对鼻咽癌干细胞的研究是基础研究领域比较活跃的，已经证实鼻咽癌的干细胞是具有自我更新、高度增殖及多分化潜能的细胞；它能产生表型和基因型完全相同的子代细胞，是机体其他细胞的起源细胞。当机体新陈代谢或受到外伤、疾病等损伤时，这些干细胞被激活，并按照发育途径通过分裂而产生分化细胞，替代衰老死亡或受损伤的细胞。TSC是一种极少数（0．1%～4%）的增殖特性失控、可形成肿瘤、具有干细胞特性的肿瘤细胞。TSC学说认为TSC是肿瘤细胞的祖细胞，是肿瘤的真正“种子”，代表了肿瘤的主要生物学特性。

研究表明，TSC与正常干细胞之间存在诸多相似性：两者均能自我更新和多向分化，通过对称分裂和不对称分裂增殖的同时可诱导血管形成；表达类似的细胞表面标志，如Notch、Wnt、Shh及Bmi21等细胞信号传导途径作为自我更新的生长内在调节机制和通过微环境细胞间旁分泌作用的外在调节机制；均具有端粒酶活性和扩增的端粒重复序列。但TSC相对于正常干细胞，其倾向于累积复制错误；自我更新的负反馈调节机制已被破坏，表现为增殖分化无自稳定性且不能分化为成熟的细胞；另外两者某些信号传导通路不同，如肿瘤抑制蛋白Pten通路在正常造血干细胞的自我更新和白血病的形成中具有不同的作用途径。

关于干细胞研究的首要任务是分离和鉴定出特异性的TSC。大多数实体瘤缺乏作为分化组织标志的大分子物质，寻找简单有效的方法准确确定这类稀少细胞已成为TSC研究的技术瓶颈问题。现阶段实体瘤干细胞的研究多借鉴正常干细胞标志物。关于这些研究属于基础性质，也许对探索鼻咽癌的形成和发病因素具有作用，但是距离临床应用还有相当的距离，也可能在遥远的将来能对临床有指导作用，就目前的治疗而言这些研究并没有实际的临床医疗价值。

（二）临床研究进展

随着诊断技术的提高，制定新的临床分期显然势在必行，因为只有准确的分期才能选择最合适的治疗方案，这也正是目前临床学界所倡导的个性化治疗是科学的治疗的基本原则，因此2008年12月26日，中国鼻咽癌临床分期工作委员会在广州成立，对鼻咽癌′92分期进行了修订，颁布了“鼻咽癌2008分期”。

2008分期的主要依据是鼻咽癌局部侵犯范围的评价主要依赖CT或MRI。因为鼻咽癌′92分期的制定是基于CT资料的研究，而MRI具有软组织分辨率高、多参数、多方位成像的优点，能更好地显示鼻咽癌侵犯的范围。文献报道，MRI对鼻咽癌的诊断价值高于CT，主要表现在鉴别副鼻窦肿瘤侵犯与阻塞性炎症、鉴别咽后淋巴结转移与肿瘤直接侵犯咽旁间隙等方面，此外，MRI对于鼻咽超腔、咽旁间隙、口咽、咽后淋巴结、颅底骨质、海绵窦、鼻窦、颈椎和颞下窝等侵犯的检出率均明显高于CT。另一方面，放射诊断医师出具鼻咽癌诊断报告应依据鼻咽癌临床分期的要求。为确保MRI诊断的质量，“鼻咽癌2008分期”方案建立了磁共振扫描规范和报告模板。扫描规范是保证优质图像的前提；报告模板可提高对医学影像科医师对鼻咽癌疾病特点的认识，并养成良好的读片习惯，避免遗漏；还有助于影像诊断医师与临床医师间对鼻咽癌分期的共同理解，从而提高分期的准确性。对M分期，保留胸部平片、骨扫描、腹部超声检查作为远处转移的常规影像学检查方法，N3期患者需要行胸部CT排除纵隔及肺部转移。

虽然鼻咽癌2008分期将N1分为N1a和N1b，但临床分期的T、N组合规律较′92分期并无变化，仍是临床分期＝T分期和／（或）N分期＋1，便于记忆及临床应用。新分期对涉及的解剖结构均进行了明确的定义，如规定鼻腔和鼻咽的分界为双侧上颌窦后壁连线；鼻咽和口咽的分界为第2颈椎下缘。准确的肿瘤分期是指导治疗、评估疗效和判断预后的重要因素之一，也是不同单位之间学术交流和临床研究的基础。′92分期已不适应新的形势，及时使用鼻咽癌2008分期有助于保证鼻咽癌分期工作的连续性，促进我国鼻咽癌放疗事业的发展。TNM分期是以解剖结构为基础的分期，其理论基础是恶性肿瘤发生的时间越长，预后越差，但影响分期的因素随影像学技术、生化、免疫和基因技术及治疗方法的进展不断变化，故需对分期标准不断完善。全世界80%的鼻咽癌发生在中国，我们希望在中国鼻咽癌分期工作委员会的组织下，充分利用这种资源，进行多中心前瞻性研究，促进鼻咽癌分期研究的发展。

（三）治疗研究进展

鼻咽癌的治疗严格说来并没有新的突破，如说有突破的话也只是与设备有关的突破，如放射的部位更加准确，对周围组织的副损伤减少，但治疗的效果是在这个基础上而提高的，由于晚期患者较多，因此真正的治愈率还令人惋惜，目前在治疗方面，主要表现为以下几个方面。

1．常规外照射及腔内近距离治疗　鼻咽癌首程放疗1年后复发，可以考虑行常规外照射二程放疗，再程放疗距首程放疗时间越短，疗效越差，放疗后遗症越重，为了减少放射性损伤，对复发的早期病灶（T1，T2）采用外照射加近距离放疗能取得较令人满意的疗效。常规再程放疗应用于仅有鼻咽和（或）颅底复发者，建议只设鼻咽和（或）颅底野照射，尽量设小野、多野，并尽可能从与首程放疗不同的部位、角度投照，避免同一正常组织重复照射剂量过高；照射野不宜过大，仍以两耳前野为主野，辅加颅底野或鼻前野及耳后野，若没有颈部淋巴结转移者一般不作常规预防照射，以减少或避免严重晚期放射性损伤的发生；由于复发灶肿瘤细胞放射敏感性差，应使总剂量达到60Gy或更高，采用连续照射或超分割照射为好，对T分期早的患者可考虑外照射配合腔内放疗，以提高局部控制率。范长根等报道120例经病理证实的复发鼻咽癌患者接受常规外照射放疗，男性83例，女性37例，年龄30～68岁，中位年龄51岁。首程鼻咽部剂量为66～76Gy，复发间隔时间为10个月至8年，中位复发时间28个月，放疗剂量为52～72Gy／26～36次／5～7周，其中42例患者补充腔内放疗5～10Gy／1～2次。结果显示5年总生存率、局控率及远处转移率分别为：42．5%、49．2%、20．8%，复发间隔时间≤2年的患者44例，5年生存率为27．3%（12／44），复发间隔时间＞2年者76例，5年生存率为51．3%（39／76），两者比较差异有统计学意义（P＜0．05）。再程放疗剂量剂量＞60Gy的患者84例，5年生存率为48．8%（41／84），而再程放疗剂量＜60Gy的患者36例，5年生存率为27．8%（10／36），差异有统计学意义（P＜0．05）；补充腔内放疗的患者42例，5年生存率为59．5%（25／42），未补充腔内放疗的患者5年生存率为34．2%（26／78），差异有统计学意义（P＜0．05）；T1、T2期患者64例，5年生存率为54．7%（35／64），T3、T4期患者56例，5年生存率为28．6%（16／56），差异有统计学意义（P＜0．05）；高分化鳞癌6例患者中，5年生存率为0；低分化鳞癌86例，5年生存率为46．5%（40／86）；中分化鳞癌28例，5年生存率为39．3%（11／28），差异无统计学意义（P＞0．05）。Lu、章真、陈绪元等的研究结果与此相近。影响复发性鼻咽癌再程放疗疗效的因素较多，主要与复发间隔时间、照射剂量及T分期时间有关，与病理类型及性别无关。

2．三维放疗　包括三维适形放疗（3DCRT）、调强放疗（IMRT）。3D-CRT和调强放疗提高了靶区照射剂量，减少了正常组织的照射，起到提高疗效和保护正常器官的作用，在治疗复发鼻咽癌上具有常规放射治疗不能相比的优势。韩非等报道的132例复发鼻咽癌患者，其中男104例，女28例，中位年龄44．5岁（21～73岁），经病理确诊的有98例（74．2%），其余34例（25．8%）因肿瘤侵犯颅底和（或）海绵窦，根据临床表现和MRI等影像学确诊。其中T1、T2、T3、T4期分别为7、14、30、81例；局部复发的中位时间为24个月（6～184个月），全组均接受全程IMRT，鼻咽GTV处方剂量60～70Gy，分次剂量1．94～2．80Gy。60例接受了2～6个疗程的以DDP为基础方案的化疗，全组中位随访时间12个月（2～47个月）。结果为1、2、3年总生存率和局部无进展生存率分别为96．4%、88．4%、85．3%和 65．9%、49．6%、41．6%。笔者认为IMRT显著提高了复发鼻咽癌的局部控制率，延长了患者生存时间。单因素及多因素分析结果显示分次剂量和GTV体积、复发时间与首程放疗的间隔时间及化疗是影响疗效的因素。Zheng等用3D-CRT治疗86例局部复发鼻咽癌，T1、T2、T3、T4期分别为15、27、24、20例，其GTV中位体积13cm3（1～38cm3），每次2．0Gy，总剂量66．8Cy（66～72Gy），90%等剂量面覆盖PTV，3、5年局部无复发率分别为73%、71%，3、5年总生存率分别为58%、40%，5年中3、4级严重晚期并发症发生率分别为100%、49%，11例死于严重晚期放疗并发症。梁荣等报道首程放疗1年后局部复发鼻咽癌患者72例采用3D-CRT配合甘氨双唑钠增敏的结果。全组随机分为实验组和对照组，实验组（37例）为甘氨双唑钠＋放疗，对照组（35例）采用单纯放疗，剂量60～70Gy／6～7周。结果显示，50Gy时实验组和对照组的病灶消除率分别为50%、25．7%（P＜0．05），放疗结束后1个月实验组和对照组病灶消除率分别为63．9%、40%（P＜0．05），2组不良反应方面无差异，证明甘氨双唑钠对复发鼻咽癌放疗可能具有一定增敏作用。三维放疗提高了复发鼻咽癌的局部控制率，延长了患者的生存时间，但仍然有明显的放疗并发症。3D-CRT和IMRT再程放疗急性放射反应较轻，以口腔黏膜反应、皮肤反应及白细胞降低为主，后期反应仍然明显，会出现不同程度的后组脑神经损伤、放射性脑损伤、听力下降、放射性中耳炎、颞颌关节纤维化加重、放射性软组织坏死、体重减轻等后遗症，严重的并发症包括鼻咽黏膜感染坏死和（或）大出血，其发生率与分次剂量和处方总剂量均无关，但与GTV靶区接受的最大总剂量似乎有一定关系，有效的局部和全身抗感染治疗有助于减少鼻咽坏死和出血。

3．立体定向放疗　立体定向放疗是指小野三维集束单次大剂量照射或少数几次大剂量照射，它充分利用了现代加速器技术、计算机技术和影像学技术，通过精确定位、摆位和精确照射，提高了病变（靶区）的剂量，减少了正常组织受量。根据照射次数分为立体定向外科（单次大剂量照射）和分次立体定向放疗。立体定向放疗适应证一般要求病灶体积较小，最大径＜4cm，最好呈球形或类球形，与重要组织如脊髓、脑干和视神经等有一定的距离，在CT／MRI增强图像上有较清晰的边界。相比较而言，分次立体定向放疗更加符合放射生物学规律，有助于相对放射抗拒时相细胞向放射敏感时相移动以及乏氧细胞的再氧合，从而提高对肿瘤细胞的杀伤效果。从近年来的初步临床应用结果来看，其取得了较好的局部控制率，但是对立体定向放疗在复发鼻咽癌根治性治疗中的地位尚未形成共识。Wu等总结了90例病例采用分次立体定向放疗。其中一组34例为鼻咽癌放疗后6个月内复发，另一组56例为初程放疗6个月后复发。两组均用8MV光子线照射，对复发间隔时间≤6个月组的照射剂量为18Gy／3F，复发间隔时间＞6个月照射剂量为48Gy／6F，复发间隔时间≤6个月组和复发间隔时间＞6个月组的完全缓解率分别为66%和63%，1、2、3年总生存率和局部无进展生存率分别为82．6%、74．8%、57．5%和72．9%、60．4%、54．5%，多因素分析提示复发间隔时间短及较大肿瘤体积为预后差的独立影响因素，17例患者的晚期反应较重，其中包括了2例致死性的大出血。Low等报道用立体定向放射外科＋腔内近距离治疗36例局部失败鼻咽癌，其中T1为19例，T2为17例，立体定向放疗肿瘤体积为10．3～56．2cm3（中位体积36．3cm3），90%等剂量线包括靶区，均单次治疗18Gy，后加腔内近距离治疗每次6Gy，共2次。结果5年无进展生存率、总生存率和局部控制率分别为57%、62%和65%，2年及5年无并发症生存率分别为70%和31%，44%的患者出现晚期并发症。Chua、Dhanachai及周诚忠等的研究提示了相似的结果。总的来说，对比立体定向外科，分次立体定向放疗相对减少了并发症发生率，有可能取得更满意的肿瘤控制率和生存率，是鼻咽癌局部复发的一种比较好的治疗方法，但是目前尚缺少前瞻性随机临床研究证实。

4．化学治疗　主要用于复发的鼻咽癌患者已经接受过放疗和（或）化疗，鼻咽和颈部组织均有不同程度的纤维化，组织血供较差，再次化疗疗效差。同时患者一般情况相对较差，导致化疗的耐受性下降，重复使用经典的PF（DDP／5-FU）方案效果差，改变PF方案的用药量和给药方式效果仍然不能令人满意，因此，学者们一直在积极寻找新的有效化疗方案。Airoldi等的研究显示卡铂＋紫杉醇方案耐受性较好，可作为经典方案治疗失败后的挽救性治疗。Chua等认为卡培他宾毒性反应轻，疗效较为确切，在鼻咽癌复发或转移的情况下可以作为备选的治疗方案之一。黄慧强、Altundag等研究认为异环磷酰胺＋阿霉素方案可考虑作为DDP＋5-FU治疗失败后的挽救方案。Ngan等报道了吉西他宾＋顺铂化疗方案治疗鼻咽癌有效率较好。在辅助化疗取得了一定进展的同时，同步放化疗也受到了学者的关注。Poon等回顾性分析了1994～2002年的35例确诊为鼻咽癌局部复发的患者接受同步放化疗，未分化癌（89%）及局部晚期（66%）居多，全部患者在接受再程放疗的同时进行铂类或铂类＋氟尿嘧啶方案的化疗，结果显示有效率为58%，5年无进展生存率及总生存率分别为15%和26%，有3例化疗后出现全身转移，3～4级的急性毒性反应包括呕吐（9%）及中性粒细胞减少（14%），3～4级的晚期毒性反应包括颞叶坏死（3%）、放射性脑病（6%）及内分泌紊乱（14%），笔者认为同步放化疗在提高局部控制率的同时也较明显增加了晚期毒性反应。目前研究大部分为小样本的回顾性研究，对于已经接受过顺铂为基础化疗方案的复发性鼻咽癌目前尚无理想的标准化疗方案。选择一些新的化疗方案是否能取得提高局部控制率、生存率，与放疗是否有良好的协同作用，能否同时降低毒性反应，尚需要设计良好的临床试验加以证实。

5．分子靶向治疗　除了常规的放疗、化疗及手术治疗外，分子靶向治疗逐步应用到晚期头颈部肿瘤中，其中Bonner试验已经明确了对局部晚期头颈部鳞癌患者采用放疗＋西妥昔单抗，取得的局部控制率和生存率均显著高于单纯放疗组，但是对于复发鼻咽癌治疗中能否取得类似的疗效值得人们期待。其他靶向治疗药物包括吉非替尼、索拉非尼等，在复发和转移鼻咽癌中也有少量的临床报道，大多未能取得令人满意的疗效。Chua等报道了吉非替尼治疗复发／转移鼻咽癌的Ⅱ期临床研究，试验病例在接受包括铂类药物在内的一线与二线化疗失败后，给予吉非替尼250mg／d的固定剂量，治疗持续至出现不可耐受的不良反应或病情进展，实验证明此治疗可耐受，仅观察到Ⅰ～Ⅱ度的毒性反应，但无一例患者达到部分缓解或完全缓解，中位进展时间为4个月，中位生存期为16个月。Francis等报道口服索拉非尼治疗鼻咽癌复发或转移的Ⅱ期临床研究中，所有试验者持续口服索拉非尼，28d为1个周期，试验前均未曾接受或只接受过铂为基础的化疗方案，27例和26例试验者分别接受毒性及疗效评价，结果认为索拉非尼可耐受性好，极少有3级和没有4级毒性反应的出现；疗效评价：1例达到PR，10例SD，中位进展时间为1．8个月，中位生存期为4．2个月。这些研究表明吉非替尼、索拉非尼虽然耐受性好，但是临床疗效并不理想。