酒石酸布托啡诺肌注部位

【性状】　为无色的澄清液体，揿压阀门药液即呈雾状喷出。

【类别】　镇痛药。

【适应证】　用于治疗各种癌性疼痛、手术后疼痛。

【药理】

1．药效学　本品及其主要代谢产物激动κ阿片肽受体，对μ受体则具激动和拮抗双重作用。它主要与中枢神经系统（CNS）中的这些受体相互作用间接发挥其药理作用包括镇痛作用。除镇痛作用外，对CNS的影响包括减少呼吸系统自发性的呼吸、咳嗽、兴奋呕吐中枢、缩瞳、镇静等药理作用。其作用可能是通过非CNS作用机制实现的。如改变心脏血管（神经）的电阻和电容、支气管运动张力、胃肠道分泌、运动肌活动及膀胱括约肌的活动。

（1）遗传毒性：沙门伤寒杆菌和大肠埃希菌试验、培养的人成纤维细胞DNA合成和修复试验均未表现出遗传毒性。

（2）生殖毒性：小鼠、大鼠和兔子致畸敏感期试验均未见致畸作用。但大鼠皮下注射给予酒石酸布托啡诺1mg／kg（5．9mg／ m2）时，死胎的发生率高于对照组。家兔经口给药30mg／kg（360mg／m2）和60mg／kg（720mg／m2）时，着床后丢失率增加。尚未对妊娠前37周的孕妇进行充分和严格控制的研究，所以只有在本品的潜在益处大于对胎儿的潜在危险时，才能用于妊娠期。在分娩前2h内给予本品1次、多次用药、同时服用其他止痛药或镇静药、早产时用药等情况下，可能会引起婴儿呼吸抑制或呼吸暂停，但临床上这种不良反应的报道很少。对119例患者的研究发现，分娩前肌内注射酒石酸布托啡诺1mg，胎儿出现治疗相关的暂时性正旋波样胎心率（持续10～90min），因此当胎儿心率异常时应慎用本品。本品可经乳汁分泌，但婴儿的摄入量可能无显著临床意义（哺乳期妇女肌内注射酒石酸布托啡诺2mg／次，4次／d，乳汁浓度约为4μg／L）。尽管没有哺乳期妇女经鼻用药的临床经验，但可认为乳汁中酒石酸布托啡诺的水平与肌内注射给药时的会比较接近。

（3）致癌作用：小鼠和大鼠经口给予酒石酸布托啡诺60mg／（kg·d）（分别为180mg／m2和354mg／m2）为期2年的致癌研究，均未见致癌作用。

2．药动学　据国外文献报道，酒石酸布托啡诺鼻喷给药1mg后，30～60min达血药浓度高峰，其平均峰浓度为0．9～1．04ng／ml。酒石酸布托啡诺鼻喷剂的绝对生物利用度为60%～70%，在过敏性鼻炎的患者中应用时，其生物利用度不会发生改变。在使用鼻腔血管收缩药的患者使用本品，可使本品吸收速率减慢，但总的吸收量不会改变。酒石酸布托啡诺的分布容量变化范围在305～901L，总清除率为2～154L／h。本品可通过血－脑脊液屏障和胎盘屏障，可进入人的乳汁中，主要在肝脏被代谢，主要代谢产物为羟基化布托啡诺。肾功能障碍者肌酐清除率＜30ml／min，t1／2延长约为10．5h，体液消除率为150L／h。70%～80%的药物通过尿消除，仅15%通过粪便消除。

老年患者使用酒石酸布托啡诺鼻喷剂的半衰期较年轻者明显延长。在肾衰竭的患者肌酸酐清除率（30ml／min）使用本药，其消除半衰期接近正常人的2倍，药物总体清除率为正常人的50%。在肝功能不全的患者使用该药，其清除半衰期为正常人的3倍，药物总体清除率为正常人的50%。

【不良反应】

（1）主要为嗜睡、头晕、恶心和（或）呕吐。

（2）发生率在1%或以上，考虑可能与酒石酸布托啡诺有关的不良反应报告：①全身：虚弱、头痛、热感；②心血管系统：很少见患者低血压性晕厥，血管舒张、心悸；③消化系统：畏食、便秘、口干、胃痛；④神经系统：焦虑，意识模糊，欣快感，飘浮感，失眠，神经质，感觉异常，震颤；⑤呼吸系统：支气管炎，咳嗽，呼吸困难，鼻出血，鼻充血，鼻刺激，咽炎，鼻炎，鼻窦炎，鼻窦充血，上呼吸道感染；⑥皮肤：多汗／湿冷，瘙痒；⑦特殊感觉：视物模糊、耳痛、耳鸣、味觉异常。

（3）发生率在1%以下考虑可能与酒石酸布托啡诺有关的不良反应报告：①心血管系统：低血压、晕厥；②神经系统：异常梦境、焦虑、幻觉、敌意、药物戒断症状；③皮肤：皮疹／风团；④泌尿系统：排尿障碍。

【禁忌证】

（1）对本品过敏者。

（2）年龄＜18岁的患者。

（3）因阿片的拮抗特征，本品不宜用于依赖那可汀的患者。

【注意事项】

（1）喷剂如果48h以上（包括48h）未使用，使用前应轻摇1～2次。

（2）用药后15min内，不要擤鼻涕。

（3）对于重复使用麻醉止痛药，且对阿片耐受的患者慎用。

（4）脑损害和颅内压升高的患者慎用或不用。

（5）肝肾疾病患者初始剂量时间间隔应延长到6～8h，直至反映很好，随后的剂量随患者反映调整而不是按给药方案固定给药。

（6）对有心肌梗死、心室功能障碍、冠状动脉功能不全的患者慎用。发生高血压时，应立即停药。

（7）本品可致呼吸抑制，尤其是同时服用兴奋CNS药或患有CNS疾病或呼吸功能缺陷的患者慎用。

（8）喷器应放在儿童不易触及的地方。

（9）啮齿动物短期给本品后的生理依赖性潜力低于吗啡，但据近年报道，无论是动物还是人长期、频繁、大量使用酒石酸布托啡诺也会产生生理依赖性和滥用。

（10）妊娠C类型：对小鼠、大鼠和兔生殖期间研究，使用布托啡诺未显现潜在的致畸性。但妊娠期大鼠以布托啡诺1mg／kg（5．9mg／m2）皮下给药时，与对照组相比，死产有高发性。在妊娠期兔口服剂量为30mg／kg（5．1mg／m2）和60mg／kg，显示植入法后失败的高发病率。在人体未有妊娠妇女37周摄入布托啡诺并有足够和经过严密控制的研究，所以最好不要用药，只有潜在利益大于潜在风险时，妊娠妇女才可使用布托啡诺。本品可经过乳汁分泌，因此，在哺乳期妇女应尽量不使用本品，在必须使用时，应停止哺乳。

（11）药物过量的临床表现：任何一种合成麻醉药过量的系列临床症状大多数为肺换气不足，心血管关闭不全和（或）昏迷，少数过量症状为同时摄入其他几种药造成的致命后果，是否由布托啡诺造成的没法确定。

药物过量的治疗：布托啡诺使用过量的处理措施包括保持充分的通气，外周灌注和正常的体温，以及保持呼吸道通畅。通过连续测量患者的精神状态、应答性和生命体征对患者进行连续的观察。用脉氧计连续监测，如果患者昏迷，应进行气管插管。应保持适当的静脉通道，以便于治疗血管舒张药引起的低血压。特殊方法：可以使用类阿片（任何一种合成麻醉药拮抗药），比如盐酸纳洛酮注射液治疗。由于布托啡诺作用持续时间通常比盐酸纳洛酮注射液长，所以盐酸纳洛酮注射液需要重复给药。

【药物相互作用】

（1）在使用布托啡诺的同时，使用中枢神经系统抑制药（如乙醇类、巴比妥类含催眠镇静药，安定药和抗组胺药）会导致抑制中枢神经系统的作用加强。当与这些会加强阿片类药物作用的药物合用时，布托啡诺的用量应为最小有效剂量，随后的剂量应尽可能地降低；并且给药频率也要尽可能减小。

（2）给予舒马曲坦鼻喷剂后立即给予布托啡诺鼻喷剂，会减弱后者的镇痛效应；但是若间隔30min以上，前者对后者的削弱效应就很小了，这两种产品都可能引起暂时性血压升高。

（3）与影响肝代谢的药物（如西咪替丁、红霉素、茶碱等）合用时会不会改变布托啡诺的药效，目前还不清楚；但是内科医生应该注意，两者合用时，可能需要减少布托啡诺的初始剂量，并延长给药间隔。

（4）与鼻腔血管收缩剂同时使用或者稍后使用，可以预计到酒石酸布托啡诺鼻喷剂起效减慢。

（5）使用布托啡诺同时用MAO（单胺氧化酶）阻断药是否相互影响还未证实。

【给药说明】

（1）使用本品时，禁止喝酒。

（2）开车和操作有危险性的机器时小心使用。

（3）老年患者常有肝肾功能减退，需减量应用，且间隔时间应延长至6～8h。

（4）晚期癌症患者长期使用本品，无极量限制，即应根据个体对本品的耐受程度决定用药剂量，但应严密注意监控不良反应。

【用法与用量】

1．用法

（1）拉掉鼻喷器的盖子，从其颈部移去安全夹，摇动药瓶。将两个指头放在瓶子的“二肩”，大拇指抵在瓶底中央，用力揿压阀门，直至出现良好的喷雾状态。

（2）清洁鼻孔，使鼻孔通畅。

（3）将喷头伸入鼻孔大约1cm深，头部略向前倾，用食指堵住另一个鼻孔，合拢嘴部，轻轻吸气的同时，强而快地揿压阀门，喷入规定量的药物，喷雾结束后，从鼻部移开喷鼻器，仰头，轻轻吸气数秒钟。若需增加剂量，换另一鼻孔重复上述步骤。

（4）用药后15min内，不要擤鼻涕。

（5）用毕后，擦净喷头，按顺序装上安全夹，盖上瓶盖。

2．常用量

（1）常规：每次1～2喷，每天3～4次。一般情况下，初始剂量为1mg（一喷的喷量）。如果60～90min没有较好的镇痛作用，可再喷1mg。如果需要，初始剂量3～4h后可再次给药。

（2）剧痛时，初始剂量可为2mg。患者可止痛休息和保持睡意，这种情况3～4h不要重复给药。

（3）老年患者、肝肾功能不全者的初试剂量应控制在1mg以内，如有需要，在90～120min再给药1mg。这些人的重复给药剂量需根据患者的药物反应情况而定，不必固定给药间隔时间，间隔时间一般应不少于6h。

每张处方最大量：1瓶。

【规格】　2．5ml∶25mg。

【包装】　棕色玻璃瓶，1瓶／盒。

【贮存】　置室温干燥密闭处保存。

【生产单位】　上海恒瑞医药股份有限公司。酒石酸布托啡诺原料药由江苏恒瑞医药股份有限公司生产，分别见国家食品药品监督管理局文件国食药监安［2010］495号、［2012］4号。