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西药时辰药理学应用

时间:2022-04-26 理论教育 版权反馈
【摘要】:例如用地塞米松、泼尼松等控制某些慢性疾病时,采用隔日给药法,即把48h用药量在早饭后8:00 1次服用,其疗效较比日用药好,不良反应小。因此,高血压病人应将服药时间由传统的每日3次改为7:00和14:00 2次为宜,使药物作用达峰时间正好与血压自然波动的两个高峰期吻合,产生最好的降压效应。故平喘药采用日低夜高的给药方案。

1.糖皮质激素 人体内激素的分泌具有明显的昼夜节律,因此,必须长期应用糖皮质激素类药物的病人,应采用早晨1次给药或隔日早晨1次给药方法,这样可以减轻对下丘脑-腺垂体-肾上腺皮质系统的反馈抑制,而减少肾上腺皮质功能下降,甚至皮质萎缩的不良后果。在午夜给糖皮质激素类药,即使剂量不大,次日肾上腺皮质分泌的生理高峰也可受到明显抑制。例如用地塞米松、泼尼松等控制某些慢性疾病时,采用隔日给药法,即把48h用药量在早饭后8:00 1次服用,其疗效较比日用药好,不良反应小。对于肾上腺皮质功能减退症患者,需终身服用生理替代剂量的肾上腺皮质激素,对未发生应激状态的患者,每日可用可的松或氢化可的松,将每日总量的2/3在清晨服用,另1/3的量在下午服用。有人观察到每日4次以相同间隔时间给予泼尼松龙2.5mg,可使肾上腺皮质激素内源性分泌减少50%,而在清晨1次给予10mg则几乎无影响。长期接受糖皮质激素治疗的患者发生骨折的危险性升高;糖皮质激素类药物长期使用者,发生髋关节骨折及桡关节远端骨折的危险性是非糖皮质激素药类使用者的2倍。骨丢失的程度取决于糖皮质激素药治疗的持续时间与剂量。泼尼松>7.5mg,常伴显著的骨丢失,隔日给药并无益处;泼尼松<7.5mg时,骨丢失和骨折的风险减少。

2.降压药 人的血压在一天中不是恒定不变的,大多呈“两峰一谷”的状态波动,即9:00-11:00、16:00-18:00时最高,2:00-3:00最低。所以,出血性中风多发生于白天,而缺血性中风多发生于夜间。一般降压药物的作用是在服药后0.5h出现,2~3h达峰。因此,高血压病人应将服药时间由传统的每日3次改为7:00和14:00 2次为宜,使药物作用达峰时间正好与血压自然波动的两个高峰期吻合,产生最好的降压效应。而轻度高血压病患者切忌在晚上入睡前服药,中、重度高血压病患者在入睡前也只能服白天量的1/3。这是因为,晚上入睡后,血压就会进一步下降,在脑动脉硬化基础上形成脑血栓。尼群地平、卡托普利分别以清晨一次顿服20mg与25mg为好。老年高血压患者,如清晨一次顿服效果不满意,至下午仍有血压高峰出现,可在15:00左右再分别加服10mg与12.5mg。而吲达帕胺、美托洛尔、氨氯地平等降压药,以9:00-10:00或14:00-16:00服用为宜。胍乙啶在上午服用疗效最好,但引起直立性低血压的不良反应也最为明显。而在下午应用,却又不足以降低血压,故上午应减少用量,下午则需增加剂量。

3.抗肿瘤药 肿瘤细胞与正常细胞具有不同的生物钟癌细胞10:00生长最快,第二个生长高峰在22:00-23:00,而正常细胞则是16:00生长最快。所以肿瘤病人的最佳治疗时间是10:00,这时进行化疗,用药最省,效果最好,不良反应也最小。例如阿糖胞苷对肿瘤的作用在23:00-2:00最大,11:00~14:00最小;甲氨蝶呤在6:00给药毒性最大,0:00时给药毒性最小(疗效也最小),可在8:00-12:00给药;长春新碱6:00给药,半衰期血药浓度大于全天中其他时段,0:00则是全天中最低;多柔比星8:00使用毒性最小(亦有说5:00),10:00给药,白细胞减少的反应几乎不发生;长春瑞滨的血液毒性及临床疗效与其用药时间有密切关系,以19:00毒性为最低,7:00毒性为最高。对肺癌患者静脉注射托泊苷的研究发现,用药的血药浓度在9:00要显著高于21:00。多西紫杉醇最大疗效和耐受剂量均出现在7:00,而最大毒性则出现在19:00。对环磷酰胺的动物实验研究发现,小鼠存活率在6:00,24:00给药为最高,而在18:00给药最低,白消安血浆药物浓度在相同或不同患者之间依昼夜不同时辰呈现变动性,以6:00水平最高,18:00最低,并且该药口服后,一旦达到稳态水平,这种昼夜节律性在第2天至第4天保持不变。

顺铂在6:00给药对胃肠道及肾毒性较其他时间小,疗效较好,如肿瘤抑制率、完全缓解率和治愈率均比当日内其他时间点给同样剂量时高。卡铂腹腔注射给药,2:00(动物活动期)给药动物死亡率最低,14:00(动物睡眠期)给药死亡率最高,2:00给药小鼠平均存活时间最长,14:00最短,且2:00给药动物外周血白细胞下降率显著低于其他组。肿瘤坏死因子小鼠实验表明,按一天的6个不同时间点静脉注射入单剂致死量后,动物死亡率可相差9倍,以睡醒前给药毒性最大,相对于患者,相当于下午及晚上给药,毒性反应最小。干扰素每日输药高峰在18:00-3:00,与常规给药相比,可允许提高剂量而患者又能耐受。米托蒽醌13:00给药,患者能耐受较高剂量。伊立替康给药6h连续静脉滴注,给药高峰在5:00,可以安全提高药物剂量。

4.平喘药 0:00-2:00是哮喘病人对乙酰胆碱和组胺反应最为敏感的时间,也就是哮喘的好发时间,故多平喘药以临睡前服用为佳。而氨茶碱则以7:00应用毒性最低,效果最好。

支气管哮喘发作昼夜节律中0:00-5:00为发作高峰,此时血中肾上腺素浓度和环磷腺苷浓度低下,乙酰胆碱和组胺浓度高,气道阻力增大诱发哮喘。故平喘药采用日低夜高的给药方案。如硫酸特布他林的药动学和药效学也有昼夜节律性,口服相同剂量的硫酸特布他林,8:00与20:00的达峰时间分别是3.5h与6.2h,最高血药浓度前者明显高于后者。将传统给药方案改为8:00予5mg,20:00予10mg,可有效控制哮喘发作;硫酸沙丁胺醇缓释片每次8mg,每日2次,改变为晚间睡前服用16mg,也获得较好的疗效;氨茶碱缓释片的服用方法为8:00服250mg,20:00服500mg,临床疗效较好而不良反应轻。

5.抗心绞痛药 不稳定型心绞痛以7:00-12:00为发作高峰期,这是上午血中儿茶酚胺浓度最高、血小板聚集力最强等多种因素相互作用诱发冠状动脉痉挛所致,且体内药物经过一夜代谢后,已超过药物半衰期,血液中的药物浓度很低,失去了对心脏的保护作用,而采取6:00给药,以尽快补充体内血液中的药物浓度,发挥其有效的药理作用。

稳定型心绞痛常由于体力劳动或增加心肌耗氧量等因素而诱发,白昼多于夜间,以6:00-10:00为发作高峰,在冠状动脉病变的基础上,心肌需血量的增加是引起心绞痛的主要原因。因此,对稳定型心绞痛主张每6小时用药1次,达到24h药物覆盖,保持较高的血药浓度,可有效控制各种心绞痛发作。

变异型心绞痛多发生于休息时间,以2:00-6:00为发作高峰期,发作呈周期性,几乎在每天同一时间发生。这与此段时间机体代谢率低,欲醒时动眼期快速呼吸,使血液偏碱,氢离子浓度降低,钙离子失去拮抗物而更多地进入细胞内,增加了冠状动脉的张力有关;也与深睡到醒来时,由副交感神经占优势突然变成交感神经兴奋,易发生冠状动脉痉挛有关。因此,建议服用长效制剂使体内保持有效的血药浓度。

研究证明,三硝酸盐药物在午前使用可以明显扩张冠状动脉。治疗心绞痛,而在午后使用同样剂量的三硝酸盐药物则无法扩张冠状动脉。所以这一类心血管疾病患者最好在早晨醒来时或起床后,马上服用硝酸盐类药物。普萘洛尔在2:00使用时病人的心搏影响较小,不能有效抑制导致心脏病心率过速,而在8:00和12:00给予患者,可以大大减少患者的心搏数,抑制心脏病的发作。

小剂量阿司匹林对预防心肌梗死、心源性猝死是个不可多得的药物。有研究报道,采用随机、双盲、安慰剂对照的方法,隔日口服阿司匹林325mg,可以明显抑制6:00-9:00的心肌梗死的发作高峰,使这一期间的发作降低59.3%,对其他时限发作的心肌梗死降低34.1%。同时发现,它对一磷腺苷(ADP)10μmol/L诱发的体外血小板凝聚集反应具有拮抗作用。

6.抗菌药 红霉素20:00给药达峰值所需时间最短,疗效最高;氨苄西林11:00服用,较其他时间血药浓度高;磺胺二乙三嗪白天服用,消失速度快,半衰期缩短2.6倍,夜间服药半衰期长,疗效高。大鼠实验显示,14:00给予庆大霉素和异帕米星,肾内药物浓度呈高值,对肾的毒性亦最强,故应避开此时用药。在深夜做青霉素皮试,过敏反应比白天强烈,所以,夜间皮试要警惕发生过敏性休克的可能。一般口服抗菌药物应在饭前空腹服用,使药物通过胃时不致过分稀释,达峰时间快、疗效佳。异烟肼与乙胺丁醇等抗结核药,上午一次顿服比分次服用疗效为好。

7.解热镇痛抗炎药 吲哚美辛在7:00口服可得最高血药浓度,昼夜节律的振幅最大,达到峰值位相时也较其他时间服药时为快;如在19:00服药,血药浓度峰值则较24:00平均值低20%,与7:00服药相差达40%。风湿、类风湿病患者常服吲哚美辛,不良反应较大,为使病人易于接受,不宜将每日总量平均分配,早晨剂量宜小,晚上剂量亦大。阿司匹林在早晨服药的生物利用度较晚间服药者为高。在6:00口服1.5g,其体内消除率慢,半衰期长,疗效高;而在18:00或在22:00服用,效果较差。其他抗炎镇痛药如氟吡洛芬等,每日早、晚各使用1次的疗效与每日给药4次的疗效完全相同。

8.麻醉性镇痛药 吗啡的镇痛作用在21:00给药镇痛最强,而在15:00给药镇痛作用最弱。哌替啶6:00肌内注射,比18:00-23:00肌内注射的药物吸收率高出3.5倍,6:00肌内注射药物的半衰期为(6.46±1.97)h,18:00-23:00肌内注射药物的半衰期为(3.46±0.8)h,6:00用药的效果明显优于18:00-23:00。美沙酮对机体的毒性有明显的昼夜节律,大鼠口服美沙酮47mg/kg,最大毒性在暗初期,最小毒性在暗后期。

曲马朵对小鼠的急性毒性有明显昼夜差异。暗期(动物活动期)用药毒性大于明期(动物休息期),24:00用药,死亡率最高(95%);16:00用药,死亡率最低(65%)。曲马朵对小鼠的镇痛作用也存在昼夜节律,热板法及压尾法均证实,曲马朵在暗后期用药作用较明后期强。

9.抗精神病药 碳酸锂采用12:00口服全日剂量的1/3,20:00再服余下的2/3,既可提高疗效,又可降低毒性;二甲氯氮 7:00服药,血药浓度1h达峰值、半衰期3h;19:00服药,血药浓度4h达峰值,半衰期30min,故最佳给药时间应是7:00;抑郁症有暮轻晨重的特点,故5-HT再摄取抑制药氟西汀、帕罗西汀等需在清晨服用。抗焦虑药氟哌噻吨美利曲辛片(黛力新),治疗小儿多动症的哌甲酯均有轻度兴奋作用,亦应在早晨服用。

10.抗溃疡药 人体胃酸分泌从中午开始缓慢上升,至20:00左右急剧升高,22:00达到高峰。故抗酸药加氢氧化铝、复方铝酸铋(胃必治)和胃仙U等,最佳服药时间是餐后1~2h,夜晚睡前加服1次,利于中和胃酸。因餐后胃酸分泌量增大,容易刺激胃黏膜,当胃排空后和睡前加服,可使溃疡面免受刺激,促进愈合。西咪替丁、奥美拉唑等治疗胃及十二指肠溃疡药,均以睡前服用疗效最佳。

11.强心苷 心力衰竭病人对洋地黄、地高辛和毛花苷C等强心苷类药物的敏感性以4:00最高,比其他时间给药的疗效约高40倍。还发现暴风雪和气压低时,人体对强心苷的敏感性显著增强,如在早晨或遇有暴风雪时,注射强心苷应减少剂量,否则易出现毒性反应。

12.抗糖尿病药 人体对胰岛素在4:00最为敏感,此时,即使给予低剂量,也可达到满意效果。8:00再口服降糖宁,此药作用强而持久;16:00再服,可使药效与体内血糖浓度变化的规律适应,收到显著的治疗效果,并使药物副作用降到最低程度。

13.抗组胺药 7:00给予赛庚啶,疗效可维持15~17h。若在19:00给药,疗效只维持6~8h。氯苯那敏、苯海拉明等抗组胺药,也以早上服药疗效最佳,但需注意抗组胺药有嗜睡的不良反应,驾驶员、高空作业人员等还是在睡前服用安全。

14.抗结核病药 新的研究证实,结核杆菌需靠药物浓度高峰来“围歼”杀灭或抑制其繁殖生长,所以如异烟肼、利福平和乙胺丁醇等常用抗结核药物,应以早晨一次服用为佳,此即“冲击疗法”。

15.抗贫血药 葡萄糖酸铁、硫酸亚铁、蔗糖铁、右旋糖酐铁等补血剂,以20:00服用最佳。吸收率比8:00高得多,且可延长疗效达3~4倍。

16.调脂药 他汀类调血脂药主要通过抑制羟甲基戊二酰辅酶A还原酶,而阻碍肝内胆固醇的合成。由于胆固醇主要在夜间合成,所以晚上给药比白天更有效,如辛伐他汀、氟伐他汀等。

17.免疫增强药 上午用药,易出现发热,寒战和头痛等不良反应,而晚上用药,副作用少,且疗效不减。

18.利尿药 氢氯噻嗪宜7:00服用,不良反应最小;呋塞米于10:00服用,作用最强。

19.泻药 治疗便秘的比沙可啶、酚酞、液状石蜡,在服药后8~12h才见效,故睡前服药,次日早晨排便,符合人体的生理习惯。

20.钙剂 人体血钙水平在午夜至清晨最低。而当人入睡后机体仍需一定量的钙,因此,需要补钙的人群除在早、中、晚服用钙剂外,宜在睡前加服1次钙剂。临睡前服用补钙药可使钙得到充分吸收。

21.避孕药 避孕药宜在晚上临睡前30min服用。

22.餐前服用的药物 健胃药,如小儿健脾散,应在饭前服用,且不能加入糖和果汁等。胃肠动力药,如多潘立酮宜饭前30min服用,不能与颠茄片、山莨菪碱等合用。果胶铋、枸橼酸铋钾等胃黏膜保护药、止泻药如药用炭片或十六角蒙脱石散、滋补药如人参鹿茸等都宜在饭前服用。其他需饭前服用的药物有罗红霉素、阿奇霉素、鱼肝油等。

23.餐中或餐后服用的药物 这类药物有酒石酸美托洛尔、普萘洛尔、螺内酯、普罗帕酮、美西律、尼群地平、非诺贝特、氨苯蝶啶、酮康唑、氯雷他定、头孢呋辛酯、伊曲康唑、更昔洛韦、阿苯达唑、异维A酸、他克莫司、特比萘芬、抗微生物类药物。降血糖药阿卡波糖在第一口饭后立即服药。

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