移植排斥反应类型

CD4+T细胞、CD8+T细胞和抗体在移植排斥反应中都发挥着一定的作用。根据免疫攻击方向的不同,移植排斥反应可分为宿主抗移植物反应(host versus graft reaction, HVGR)和移植物抗宿主反应(graft versus host reaction,GVHR)。

(一)宿主抗移植物反应

受者体内致敏的免疫效应细胞和抗体对移植物进行攻击,使移植物被排斥,即受者对移植物产生排斥反应,称为宿主抗移植物反应。根据移植排斥反应的时间和组织学表现等, HVGR又可分为超急性排斥反应、急性排斥反应和慢性排斥反应。

1.超急性排斥反应(hyperacute rejection,HAR) 超急性排斥反应较为罕见,一般发生在移植后的数分钟或数小时,通常是因为受者体内存在针对移植物的预存抗体,由体液免疫所介导的一类排斥反应。一般说来,由于受者与供者ABO血型不匹配出现的超急性排斥反应已极为罕见,介导这类排斥反应的多是天然抗体——IgM类。现在发生的超急性排斥多是由于受者曾多次输血或妊娠或曾接受过器官移植等,而使得体内存在针对移植物的HLA抗体等,这些抗体多为IgG类。在这种情况下,移植物接受受者血液灌注后,预存的抗体便立即与移植物血管内皮细胞上的抗原结合,激活补体,损伤血管内皮细胞,引起血小板聚集、黏附等,启动血管内凝血途径,形成广泛血栓,使移植物发生不可逆的缺血、变性和坏死。病理学可见毛细血管壁有粒细胞浸润、血栓形成和管壁纤维素样坏死。

一旦发生该类排斥反应,免疫抑制剂治疗效果不佳,必须切除移植物,需要再次移植。因此,移植前务必要进行ABO血型及HLA配型等配型试验,筛除不合适的器官供体,以预防超急排斥的发生。

2.急性排斥反应(acute rejection,AR) 急性排斥反应是同种异体移植中最常见的一类排斥反应,可见于移植后的任何阶段,多数发生于移植后数天至几周内,病理上主要表现为移植物有明显的淋巴细胞浸润。

该类排斥反应主要由细胞免疫所介导的,CD8+CTL起着重要作用。活化的CD8+CTL通过其表面的FasL与移植物细胞表面的Fas结合,或者释放穿孔素、颗粒酶B等,对移植物造成损伤,导致移植物溶解、凋亡。因此,可以通过检测CD8+CTL穿孔素、颗粒酶B的mR-NA水平,为急性排斥反应的诊断提供线索。同时,活化的CD4+T细胞与CD8+CTL也可以分泌细胞因子,募集、活化其他炎性细胞,损伤移植物血管内皮细胞,引起血管炎,对移植物造成损伤。

体液免疫在急性排斥反应的发生中也起着重要作用,主要由抗HLA抗体所介导。该抗体与血管内皮细胞上的HLA分子结合,激活补体,导致血管内皮细胞溶解,招募并活化中性粒细胞,导致血管内炎症和血栓形成。同时,抗HLA抗体与血管内皮细胞上的HLA分子结合后,上调血管内细胞表达促炎分子和促凝血分子,促进或加速排斥反应的发生。

急性排斥反应出现的早晚和反应的轻重与供受者HLA相容程度有直接关系。相容性高则反应发生晚、症状轻,排斥反应程度轻微时临床上一般无特征性表现,如发生排斥反应未加控制,移植物功能会逐渐丧失。因此,一旦确诊,及早给予免疫抑制治疗,急性排斥反应多可缓解。

3.慢性排斥反应(chronic rejection,CR) 慢性排斥反应多发生在移植术后数月或数年内,通常会导致移植物功能逐渐减退,甚至完全丧失,是目前器官移植最大的障碍之一。在不同的器官移植中有不同的病理表现,如在肾移植中表现为血管闭塞、间质纤维化;在肝移植中则表现为胆管消失综合征等。而且,慢性排斥反应进展缓慢,临床上不易察觉,一旦发生,免疫抑制治疗多效果不佳,需再次移植。

目前研究显示,移植器官供血血管的动脉硬化是导致慢性排斥反应的主要因素。供血血管的动脉硬化导致移植物血流灌注不足,发生纤维化,最终萎缩,功能逐渐丧失。导致移植物血管发生病变有诸多因素,包括急性排斥反应反复发作、针对血管内皮细胞表面抗原的抗原-抗体反应,以及某些免疫抑制药物的不良反应等。

另外,术中的缺血-再灌注损伤、免疫抑制药物诱发的病毒感染,以及原发疾病的复发等,也可以促进慢性排斥反应的发生、发展。

(二)移植物抗宿主反应

骨髓移植是治疗血液性疾病(如白血病、地中海贫血等)、免疫缺陷性疾病等的一种常用治疗手段,其常见并发症之一是移植物抗宿主反应,即移植物中的免疫细胞对宿主的组织抗原产生免疫应答并引起组织损伤的一种反应。

移植物抗宿主反应的发生与以下因素有关:①移植物中有足够数量的成熟T细胞;②受者处于免疫无能或者极度低下的状态;③供者与受者的HLA抗原配型不符。当移植物中的成熟T细胞进入受者体内血液循环时,被受者组织这种“异己抗原”激活,触发一系列的炎性反应,包括皮疹、腹泻和黄疸等。在受者与供者HLA抗原配型不符的情况下,该排斥反应更加剧烈,引起的后果更加严重。因此,在进行骨髓移植前,要对移植物进行预处理,剔除其中的成熟T细胞。如果剔除了移植物内过多的T细胞,受者移植前又经过放疗或化疗去除自身的T细胞,这样则会导致受者的免疫缺陷,诱发一系列的机会性感染。然而,轻度的移植物抗宿主反应有利于白血病等血液性疾病的治疗,这是因为白血病细胞表面可以表达肿瘤特异性抗原或者m H抗原,激活、活化供者成熟的T细胞,进而被特异性杀伤。这样,为了保证利用轻度移植物抗宿主所产生的对宿主有利的影响而避免其不良反应,研究者发现,可以选择剔除受者体内的抗原呈递细胞,如树突细胞等。

另外,移植物抗宿主反应也可见于胸腺、小肠和肝移植以及免疫缺陷个体接受大量输血时。