概 述
“J型曲线效应”的概念已经提出了近30年，该概念通常指降压治疗中在血压降至某一特定血压值时心血管事件发生率随之下降，但进一步降压后心血管事件发生率反而有所增加的一种临床现象。随着越来越多相关临床研究的发表及对于这一现象的认识进一步加深，逐渐对目前降压治疗中“越低越好”的高血压治疗策略提出了质疑与挑战。这一效应是否真的存在？对于面临不同临床风险的患者应如何调整临床降压治疗方案？降压治疗预防脑卒中和冠状动脉事件有区别吗？都是亟待解决的临床问题。加之近来许多数相关研究提示患者并不能从过于积极的降压治疗中获益，如此前后不一致的临床研究结论更加突出了揭示该效应对于制定合理而安全的降压治疗策略的临床意义。因此笔者试图通过近年来的相关临床研究与荟萃分析进行汇总及解析，试图对这一系列问题进行探讨及诠释。
目前的高血压治疗指南建议对于将无合并其他临床高危因素的患者，其血压应当控制在140／90mmHg以下水平；而对于合并有糖尿病、心血管疾病及慢性肾功能不全的患者而言，指南建议将其血压控制在130／80mm Hg以下水平。但是这一推荐标准是否与绝大多数的临床实践相符仍有待于进一步研究、比较。而最近的大规模临床随机化研究提出，过于积极乃至于激进的控制血压方案可能导致患者的心血管临床事件发生率显著增加。上述研究的结果使较低的舒张压与患者心血管事件风险是否存在关联，即“J型曲线效应”成为了目前研究的热点之一。
“J型曲线效应”现象最先在1979年见诸报道，被描述为当舒张压低于某一临界值如70～80mmHg时，患者的心血管源性死亡率及发病率显著增加的临床现象（图11－1）。迄今为止，绝大多数相关研究都将“J型曲线效应”归因于舒张压过低，仅有两个研究将其归因于较低的收缩压。
最近一项关于“J型曲线效应”研究跨度为1991－2010年的荟萃分析研究已经圆满结束。该研究遴选并纳入了11项相关临床研究，将其与相关平行研究的结果进行了比较，结果提示“J型曲线效应”现象与患者心血管事件的发生显著相关，而与脑卒中事件的相关性并不显著。这些新的临床证据不但肯定了“J型曲线效应”现象的存在，还对解答“降压治疗预防脑卒中和冠状动脉事件是否存在区别？”这一问题的最终解答提供了临床证据。
图11－1 不同事件舒张压心肌梗死与脑卒中事件发生率：脑卒中发生率不受舒张压下降的影响
（修改自Am J Cardiol 2010；106：825－829）
一、“J型曲线效应”与“U型曲线效应”现象的研究历程
1979年，Stewart等首次报道了这一临床现象。在其研究中发现舒张压接近90mmHg水平的患者其心肌梗死事件发生率及相对风险是舒张压介于100～109mmHg患者的5倍。而Cruickshank等于1987年的一项相关研究也得出了相似的结果，其观察到当冠心病患者的舒张压介于85～90mmHg时，其心肌梗死发生率及心肌缺血事件相关死亡率均显著增加。
随后，多项类似研究均报道了类似的研究结论。其中，Farnett等回顾了研究跨度达1年的13项相关研究，总共纳入了48 000例接受降压治疗的患者，结果发现舒张压低于85mmHg是“J型曲线效应”现象的一个较为确定的临界值。在该研究中还发现“J型曲线效应”现象与患者心血管事件的发生显著相关，而与脑卒中事件的相关性并不显著。
迄今为止，绝大多数相关研究都将“J型曲线效应”归因于舒张压过低，然而最近两个研究发现该现象并不仅仅见于舒张压较低的患者，还与收缩压水平相关。在此两项研究中，研究者发现舒张压低于85mmHg和收缩压低于130mmHg与患者心血管事件的发生显著相关，并且也认为其与脑卒中事件的相关性并不显著（图11－2）。该研究在亚组分析中还发现，在经造影证实为冠心病的患者中，未经再血管化治疗患者的“J型曲线效应”现象较接受过再血管化治疗的患者更为显著（图11－3），所有相关研究见于表11－1。
图11－2 患者再血管化与否与舒张压水平的危险比：再血管化后患者的危险比相对较低
（修改自Am J Cardiol 2010；106：825－829）
图11－3 收缩压的J型曲线效应与舒张压、心血管事件和脑卒中的关系：J型曲线效应可见于除脑卒中外其他临床终点
（修改自Am J Cardiol 2010；106：825－829）
表11－1 J型曲线效应相关临床研究：与患者心血管事件的发生显著相关，而与脑卒中事件的相关性并不显著
（修改自Am J Cardiol 2010，106：825－829）
二、血压、冠状动脉灌注之间的动态联系与J型曲线效应
从生理学角度上不难理解血压、冠状动脉灌注之间的动态联系：一旦血压降至零则意味着冠状动脉完全没有灌注，同时也意味着100%的临床死亡率。但是对于正在接受降压治疗的患者而言，更为重要的确定血压控制在各个区间时发生“J型曲线效应”的可能性。
由于冠状动脉仅在舒张期得到有效灌注这一重要的生理特性，是我们有可能能够依据此机制，推论得出两者之间的动态联系：冠状动脉的灌注压即舒张期左室压力与冠脉内压的差值。在以犬为模型的血流动力学实验中，研究者发现一旦冠状动脉灌注压低于40～50mmHg水平，则可以认为冠状动脉无灌流。通过冠状动脉内注射极量硝酸甘油使血管极限扩张的实验中发现，正常血压个体的冠脉灌注压一般维持在60mmHg左右，而在高血压患者中，由于左室舒张期内压较高，其冠状动脉通过动脉自身调节机制将冠脉灌注压增加到70mmHg，存在左心室肥厚的部分患者则维持在80～90mmHg的水平上。一旦低于此压力值，则冠状动脉灌注。
开始减少，而心肌氧耗也随之增加。而冠状动脉本身具有的自身调节功能可以在灌注压变动幅度较大的状态下（介于45～125mmHg）维持较为恒定的冠状动脉灌注。此生理功能可以在冠状动脉压力变化较大时维持心肌灌注。但是对于冠心病患者而言，由于冠状动脉狭窄，使得冠状动脉远端的血管灌注区域的灌注压相对较低，导致此自身反馈调节的生理效应被相应削弱，一旦低于灌注压的下限，则可能导致心肌缺血的发生。此外，由于患者需要较正常个体更高的灌注压，加之可能高血压与左心室肥厚并存，进一步加剧了冠状动脉自身灌注压调节能力的缺失。因此，基于上述研究结论，我们可以认为在同样较低的舒张期血压水平下，罹患冠心病及左心室肥厚的患者具有较普通高血压患者而言具有更高的发生“J型曲线效应”的风险。
三、脑卒中、脑血管的自身调节功能与“J型曲线效应”现象
目前绝大多数研究均提出脑卒中的发生与血压呈负相关，即在某一确定血压的水平之上，血压越低患者发生脑卒中的风险也随之降低。已有研究提出脑血管同样存在与心脏血管类似，脑血管同样具有“J型曲线效应”现象（又称为U型曲线效应）。另有研究提出这一效应与舒张压过低相关，对于具有脑血管相对灌注不足的患者而言，受此效应影响发生脑卒中的可能性更高。脑卒中与该现象之间是否真的存在关联？我们试图用脑血管灌注机制对此加以诠释。
与冠状动脉相同，脑血管同样具有在体循环血压变化较大时维持恒定的血流灌注的生理功能。既往大量研究发现脑血管自身调节的范围高于冠状动脉，可在血压为60～150mmHg维持较为恒定的灌注压。但是其与冠状动脉主要依赖舒张期血流的特点有所不同，脑血管的灌注主要依赖收缩期灌注压。最近一项研究通过经颅多普勒超声检查发现，脑血管可在平均动脉压介于40～125mmHg通过自身调节维持灌注压。上述研究的结论均提示即使舒张压处于极低的水平，脑血管的灌流也基本不受影响。这也可以解释为何“J型曲线效应”对影响冠状动脉缺血性事件的发生率影响较为显著而对脑卒中的发生率影响不大。但是对于长期处于高血压作用下发生血管壁玻璃样变及纤维化的患者而言，这一灌注机制还能在多大程度上代偿还有待研究。此外，收缩压的降低
四、J型曲线效应是否真的存在
目前已有大量临床研究明确指出，舒张期低血压的“J型曲线效应”与心血管事件的发生率呈正相关，但亦有部分研究对此提出了迥然不同的观点（表11－2）：Coope等在研究中并未观察到随着舒张压与收缩压的下降，患者发生心血管事件的概率有所改变，但是脑卒中的发生率则下降了58%。其他几项研究也得出了类似的结果。在Glynn等以临床医师为研究对象的PHS研究（physician health study）及以妇女为研究对象的WHS研究（women heart study）中均未观察到“J型曲线效应”。但是由于上述临床研究具有研究人群特殊性及样本量相对较小等局限性，使得其临床意义略显不足，还有待进一步研究以明确。
表11－2 未能观察到J型曲线效应的相关临床研究
（修改自Am J Cardiol 2010，106：825－829）
五、讨 论
现行的高血压的治疗策略已与最初的治疗策略发生了翻天覆地的改变：早期高血压仅仅被作为一种临床现象而并非一种独立的疾病，而目前的指南均建议采取较为积极乃至于激进的血压药物控制方案，以至于“越低越好”的临床降压策略成为标准治疗方案。
在最初的临床实践中，人们认识到“血压是一项基本生命体征”，但是随着更为安全及有效的降压药物的面世，更为积极的血压控制方案被应用于临床，但是人们也随之发现部分患者心血管事件的发生率并没有下降，反而在一定范围内有所增加。据此，Stewart等首次报道了这一与舒张期血压降至某一特定数值的临床现象。随后，Cruickshank等将其命名为“J型曲线效应”，在随后的若干年中，这一效应被更多的研究者加以深入探讨，成了业界的热点。
由于冠状动脉仅在舒张期得到充分而有效的灌注，而罹患高血压、冠心病及左心室肥厚的患者其冠状动脉血流储备往往较正常人有所下降，因此对于这些患者而言，降压治疗中如何将舒张期血压维持在一个安全而又能最大获益的水平上是治疗的关键。
目前的高血压治疗指南建议对于无并发症的患者血压应当控制在140／90mmHg以下水平；而合并有糖尿病、冠心病及慢性肾功能不全的患者则应当血压控制在130／80mmHg以下水平。但是该指南建议的证据等级仅仅是临床专家建议，而不是大规模随机化临床研究。因此，此项建议是否适用于临床实践还有待进一步研究与探讨。在既往的绝大多数相关研究中，研究者都认识到了该建议还有待改进，而且提出绝大多数从降压治疗中获益的患者，其血压也极少控制在140／90mmHg以下水平。
为了证实这一观点，旨在探讨老年高血压患者降压治疗最适血压的JATOS研究（Japanese trial to assess optimal systolic blood pressure in elderly hypertensive patients）得以开展。该研究募集了4 418例年龄为65～85岁的患者，并按收缩压的高低将其随机化分入收缩压＜140mmHg组（2 212例）及＞140mmHg组（2 206例），随访期为2年。结果发现两组患者在主要临床终点事件（心血管事件与慢性肾功能不全）的发生率上并无显著差异，而在收缩压＜140mmHg组具有相对较高的心血管事件发生率。随后开展的ACCORD研究（action to control cardiovascular risk in diabetes trial）也针对罹患2型糖尿病的患者人群进行了类似的研究。该研究募集了4 733例患者，将其随机化分入收缩压＜140mmHg组及＞120mmHg组，平均随访期达4.7年。结果发现在主要心血管事件的发生率上两组间并无显著差异，而积极治疗组的并发症及不良反应发生率明显高于保守治疗组。此外，Messerli与Sleight先后在各自的研究中观察到了“J型曲线效应”，J型曲线的拐点分别是舒张压为80mmHg水平与收缩压为130mmHg。两项研究均发现该效应与脑卒中的发生率无关。
既往的相关研究都认为舒张压过低是造成“J型曲线效应”的主要原因，因此研究设置的主要对象多为舒张压，对于收缩压是否影响该效应尚未展开充分研究。而既往的研究均发现，绝大多数从降压治疗中获益从而降低脑卒中发生相对风险率的患者，其收缩压均＞140mmHg水平。基于以上研究结果，对于存在脑卒中发生风险的患者，所采取的临床药物降压方案不应过于积极。而最新的欧洲高血压治疗指南亦指出将患者的血压控制在130～139／80～85mmHg的水平时继续用药需谨慎。
六、总 结
对于临床高血压的干预是基于降低血压可以尽量减少高血压带来的心脑血管事件发生率的治疗理念。从上述研究我们可以发现，由于心脑血管对于收缩压及舒张压的生理性依赖程度不一致，降压治疗对脑卒中和冠脉事件在预防的效率上存在一定差异。绝大多数将舒张压设置为主要研究因素的临床研究发现，对于具有高危因素的患者采取积极的降压治疗策略可以引起“J型曲线效应”，从而增加心血管事件的发生率但是对脑卒中影响不显著。但是目前对于降低收缩压的研究则相对不足，两者间存在着一定的研究空白，有待于进一步研究和探讨。此外，长期病理性高血压引起的脑血管调节能力的改变是否影响了“J型曲线效应”的实现及脑卒中的发生率也有待研究。
因此，临床降压治疗应撷取个体化的原则。在目前的临床实践中，对于高龄且具有高危因素的治疗对象采取过于积极的降压治疗方案应审慎，特别是收缩压＜140mmHg的老年患者。否则可能因舒张压下降的幅度更大，引起脉压增大，并引起高危患者的心血管事件发生率明显增加。
（吴 明 李海涛）
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