抗凝药诱发的颅内出血

目前最常用的抗凝药包括华法林、肝素和低分子肝素，华法林主要用于心脏瓣膜置换术后、房颤、肺栓塞及深静脉血栓患者，肝素和低分子肝素主要用于心肌梗死、肺栓塞、脑血管栓塞、外周静脉血栓、血管手术及各种原因引起的弥散性血管内凝血等患者的治疗。部分患者可因抗凝药诱发颅内出血而引发严重后果。抗药剂诱发的颅内出血约占所有药物相关性颅内出血的10%～20%，抗凝治疗期间当国际标准化率（INR）为2．5～4．5时，颅内出血风险增加7～10倍。抗凝药治疗期间颅内出血的发生率为0．1%～2．2%，但颅内出血却是抗凝治疗最易导致死亡而治疗难度最大的并发症。

【病因与分型】

抗凝药诱发颅内出血的直接原因是用药量大，导致凝血功能障碍；高血压、高龄、脑微小血管病变、缺血性脑卒中是颅内出血发生的危险因素；外伤可为出血诱因。

可分为华法林诱发颅内出血、肝素诱发颅内出血和低分子肝素诱发颅内出血。

【病理生理】

华法林为双香豆素类抗凝药，可干扰维生素K在肝内的代谢而导致凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的无功能合成，从而导致凝血酶原时间（PT）延长和凝血异常；肝素属凝血酶间接抑制药，可增强抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ，主要灭活凝血因子Ⅱa和Ⅹa，也灭活Ⅸa，Ⅺa，Ⅻa，激肽释放酶和纤溶酶等）与凝血酶的亲和力，产生抗凝作用，还可促进血管内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活剂（t－PA）和内源性组织因子通路抑制物（TFPI）而产生抗血栓作用。低分子肝素即达肝素钠（dalteparin sodum），由普通肝素分解、纯化而成，其与普通肝素一样属于抗凝血酶Ⅲ依赖性凝血酶抑制药，但其延长活化部分凝血酶原时间（APTT）作用很弱，对抗Ⅹa／Ⅱa活性比值增强，不易引起血小板减少。抗凝药用量过大可导致凝血障碍，引起包括颅内出血在内的多脏器出血。抗凝药诱发颅内出血的机制除直接引发凝血功能异常外，有人认为抗凝剂可使亚临床脑内血肿体积增大而引起临床症状。老年、高血压患者存在脑小血管病变，血管易破裂出血，正常凝血功能可阻止小血管出血，而抗凝药使此功能失效，导致出血增加。许多学者观察到PT延长与颅内出血风险增加显著相关，PT每延长0．5s，颅内出血风险增加1倍。上述抗凝药中低分子肝素引发的出血较少。

【临床表现和诊断】

抗凝药诱发颅内出血的临床表现与其他原因引起的颅内出血在许多方面存在差异，最明显的是抗凝药相关颅内出血常在几小时甚至几天内缓慢进展，体积进行性增大，这种情况若不能为医师所注意，则易导致患者入院后几小时内病情进行性恶化而不能得到及时的逆转抗凝治疗，这也使缺血性卒中高危患者接受华法林治疗陷入进退两难的境地。大约70%的抗凝药相关颅内出血发生在大脑实质内，其余主要位于硬脑膜下，偶有位于小脑者，约1／3为多灶性出血。服用华法林者出血可发生在服药开始后数天到10年。肝素及低分子肝素多在用药后几小时或几天内发生；易发人群包括老年人、高血压患者、存在脑微小血管病变如脑淀粉样变性者及既往有缺血性脑卒中者。发病后病情短期内进行性加重为其临床特点。首发症状多为头痛、恶心、呕吐、视力障碍、平衡失调等，渐次出现思维紊乱、意识不清、肢体瘫痪、大小便失禁甚至瞳孔散大、锥体束征等脑疝表现。同时可有原有疾病表现，如心脏病者可有房颤、心律失常，心脏听诊有机械瓣杂音等。还可有其他部位出血表现，如皮下出血、穿刺部位渗血不止及血肿形成、牙龈出血、眼底出血、球结膜出血、鼻黏膜出血、肛门出血及肌间隙活动性出血。其诊断依据为：对于应用抗凝药治疗，尤其是具有颅内出血高危因素者，医师必须警惕抗凝过度并进行严密监测。一旦出现上述的症状或体征，应考虑本病的诊断。急症CT检查是必要的，多表现为多灶性脑叶出血，亦可为硬脑膜外或硬脑膜下出血，由于发病后多呈进行性出血，故动态检查时可发现出血呈进行性增加。实验室检查时PT多在正常值的2倍以上，INR多在3．0以上，同时可伴有APTT延长及血小板减少等。

【手术适应证】

药物性颅内出血主要特点为多发散在小出血点，个别遇到大的出血，血肿量较大，其伴随的水肿亦是散在多发的，因此脑功能恢复差。其手术适应证为：①积极救治出血原因的同时，血肿有明显占位效应者；②血肿较大者，有发生脑疝的可能。

【手术时机】

因抗凝而诱发的颅内出血何时手术目前国内外未有统一意见，原则上根据出血量及神志变化情况决定手术时间。但同时应注意到诱发出血原因的处理。其时机为：①尽可能控制出血诱因的同时，尽早手术治疗；②明确有出血，且血肿有显著占位效应时，应及时手术。

【手术方法】

该类手术极易引起颅内再出血，首先选择微侵袭手术，即CT导引徒手钻颅软通道血肿排空引流术，血肿较大且有脑疝者，立即行开颅血肿清除术。术后严密观察引流液的颜色，是否为新鲜血，充分注意再出血或防止再出血的问题。于此同时补充凝血因子，积极纠正出凝血机制障碍。

【相关治疗与预后】

相关治疗是指术后处理及常规治疗，但目前尚无针对抗凝药诱发颅内出血的明确的治疗指南。强调一旦发现出血，立即停用抗凝及影响凝血功能的药物，并采取如下措施。

1．一般治疗　保持气道通畅、保持呼吸和循环功能稳定，同时控制血压，补充液体，预防癫，控制体温。

2．降颅压治疗　静脉滴注甘露醇0．25～1．0g／kg，每6h给1次，合用或不用呋塞米，同时监测电解质。

3．病因治疗　①华发林诱发者常用的疗法为维生素K1（20～30mg，可口服、肌内注射或经静脉于诊断明确后立即给药）。同时给予新鲜冰冻血浆（FFP），可直接补充凝血因子，一般6～8U静脉滴注。因华法林诱发的颅内出血常在发病后短期内急性进行性增多，导致病情急性恶化和预后不良，故短时间内纠正凝血障碍，限制血肿扩大至关重要。单用维生素K很难达到治疗目的，且维生素K静脉给药需4～6h，其他途径需要12～24h才能发挥作用。FFP的凝血因子Ⅸ含量较低，因解冻等原因，输注到患者体内前的时间为4～6h，且6～8U的FFP体积近2L，也难以在短时间内发挥作用；故无论维生素K与FFP联用或单独应用的疗效均不尽如人意。有研究表明凝血酶原复合物浓缩剂（prothrombin complex concentrate，PCC）是维生素K依赖性凝血因子的替代物，能快速、完全纠正华法林引发的凝血异常，可在10～15min内起效，1h内完全发挥疗效；重组活性因子Ⅶ（recombinant activated factorⅦ，rFⅦa）已被FDA批准用于血友病诱发的颅内出血，有研究表明该药能纠正一系列出血性疾病的凝血异常，数分钟内可纠正华法林引发的凝血障碍（剂量为10～40mg／kg体重）；有学者提出选择PCC或rFⅦa与维生素K和FFP联用可能有助于改善患者疗效，但PCC和rFⅦa目前均存在来源缺乏和诱发血栓性并发症的问题。②肝素及低分子肝素诱发者可静注硫酸鱼精蛋白急救，注射速度＜20mg／min或10min内注射50mg为宜（1mg硫酸鱼精蛋白可中和100U肝素钠）。但应注意鱼精蛋白过量时可有抗凝血作用，因鱼精蛋白干扰凝血活酶；由于肝素代谢较快，故肝素注射后间隔的时间越长，中和肝素所用的鱼精蛋白的量也越小。在硫酸鱼精蛋白治疗同时可给予新鲜血、血浆、FFP、PCC或rFⅦa治疗。无论何种抗凝药诱发的颅内出血，均强调尽快纠正凝血障碍，使PT、APTT、INR恢复正常，限制血肿扩大和防治病情进一步恶化。

经及时手术及解决凝血因子缺乏问题，部分病人恢复较好，预后尚可。但随着接受抗凝治疗病例的增加，抗凝药诱发颅内出血患者亦会有所增多，但随着疗效确切、出血性不良反应少的新型抗凝药如那屈肝素钙（LMWH）临床应用的日益增多，抗凝治疗的日益规范及相关监测技术的发展，抗凝药诱发的颅内出血的发生率将会有所下降。但如何提高出血者的抢救成功率，改善患者预后仍将为临床难题。有效而安全性强的抗凝药及速效、高效、针对性强、不良反应（尤其血栓性不良反应）少、价廉、易得的凝血药物（技术）的开发应用，规范化治疗方案的制定将成为今后的研究重点和方向。

【疗效评价】

因抗凝药诱发颅内出血患者发病后出血进行性增多和再出血多见，患者病情短期内急剧恶化，治疗时间窗很窄；而目前尚缺乏有效的短时间内纠正凝血障碍、阻止病情恶化的治疗措施，故其总体疗效及预后很差，报道病死率为46%～68%，远高于脑梗死及非凝血异常所致颅内出血，存活者多存在严重功能障碍。强调抗凝治疗期间加强凝血功能监测，预防颅内出血发生。