基因突变糖尿病

mt　tRNAleu（UUR）基因突变糖尿病：1992年Van Den　Ouweland及Ballinger等应用分子生物学技术分别检出并报道了由于线粒体mt　tRNAleu（UUR）3243A→G突变及线粒体DNA大段缺失引起仅呈糖尿病和耳聋家系，此后国外有诸多报道，我国于1995年首次发现本病家系。在诸线粒体（mt）基因中，mt　tRNAleu（UUR）基因是致病热点，在世界各人群中较普遍和最多见的是mt　tRNAleu（UUR）3243A→G突变，其他如mt　3252A→G，mt　3256C→T，mt　3260A→G，mt 3264T→G，tR－NAGlu　mt　14709T→G突变糖尿病家系及tR－Nalys　mt　8344A→G突变，呈MERRF综合征伴糖尿病。这些mt基因突变糖尿病极少见，仅有个例家系或为散发病例报道，常伴其他系统表现或呈现OXPHOS综合征。下文着重讨论mt　tRNAleu（UUR）基因突变糖尿病。

患病率：线粒体基因mt　tRNAleu（UUR）突变糖尿病的患病率为0．5%～1．0%，因调查对象不同而有所差异，在1型、2型和妊娠糖尿病患者中均已发现本病，但以2型糖尿病患者中多见。在随机选择的2型糖尿病者中其患病率为0～0．9%；在有糖尿病家族史中可达2．8%；起病年龄早者中2．4%～3．3%，2型糖尿病伴耳聋者中达10%以上。尤其这几种因素并存的2型糖尿病者亚群中，可达2．5%～11%。我国辽宁省齐今吾、于蒙等在着重母亲患有糖尿病的2型糖尿病患者中调查，其患病率为3%，提示本病在有糖尿病家族史、尤其母亲或母系患有2型糖尿病者中容易检出。与此同时还检出一对单卵双生孪生儿线粒体mt　tRNAleu（UUR）基因突变糖尿病，系国内首次报道，表明本病较普遍存在于不同人种糖尿病患者中。

【发病机制】　线粒体基因突变导致以下两方面改变而发生糖尿病及相关临床症状。①胰岛B细胞分泌胰岛素不足：已知含高比例mt突变基因的胰岛B细胞可致氧化磷酸化酶素（OXPHOS）障碍，ATP生成不足。葡萄糖感知胰岛素分泌过程中主要经历：葡萄糖转运体2（GLUT2）将细胞外葡萄糖摄入胰岛B细胞内；葡萄糖激酶活化，利用ATP使葡萄糖磷酸化转变成6－磷酸葡萄糖；糖分解生成NADH及丙酮酸盐；刺激mt　OXPHOS酶系生成ATP；ATP－依赖性K＋通道关闭，膜电位去极化；钙通道开放，细胞内Ca2＋增多，促进胰岛素等过程。这一过程中葡萄糖激素活化及mt　OXPHOS促进ATP生成是关键步骤。细胞ATP含量的变化不仅影响上述的离子启闭，胰岛B细胞的葡萄胎酶需与外膜上的孔素（porin，一种孔形成蛋白）结合才能被活化，而孔的结构受内膜电位的影响。mt的呼吸链缺陷致膜电位不足就不能使葡萄糖激酶充分活化而影响糖代谢。至于mt 3243A→G突变易影响OXPHOS功能的机制，近年来有学者认为tRNAleu（UUR）基因与12SrRNA及16 SrRNA基因相邻，该基因除影响转录形成mt　tRNAleu（UUR）外，还影响在mt　3243前后共13个bp，TGGCAGAGCCCGG，系mt转录终止因子（transription termination　factor，TERF）结合点。正常情况下，H链转录合成RNA过程中，大部分转录终止于结合点，主要形成12Sr及16SrRNA，仅一小部分转录沿用mt　DNA环全程进行而形成各mt　OXPHOS基因mRNA及tRNA。mt　3243突变导致mt　TERF结全障碍，2个rRNA转录相对不足，由此影响诸mt　OXPHOS基因翻译，导致细胞OXPHOS功能障碍，ATP生成不足。当ATP低于胰岛B细胞生命活动所需最低能量阈值时，B细胞将发生变性、死亡及分泌功能减退，最终导致胰岛素分泌不足和糖尿病。②骨骼肌糖氧化障碍：mt基因突变在骨骼肌内也可导致OXPHOS功能障碍，糖无氧酵解增强，乳酸生成增多，通过三羧酸循环肝糖异生亢进而致血糖升高，此可能是伴骨骼肌病的mt基因突变糖尿病的发病机制之一。

【临床表现特点】　本病的临床特点有①母系遗传：即家系内女性患者的子女均可能传得此突变基因而得病，男性患者的子女均不得病，但不同家系子女患病率变异较大。②临床表现少数呈1型糖尿病或发病于妊娠期：大部分类似2型糖尿病，但不典型。如起病年龄较早，可自11～81岁，45岁前发病者多见，家系内下代发病有提早倾向；肥胖者少见，有时反而消瘦，合并肌病者更瘦；胰岛B细胞功能中，葡萄糖感知胰岛素分泌功能随病程延长而日益明显减退，治疗中常出现磺脲药失效，而需改用胰岛素治疗。总之，由于胰岛B细胞分泌胰岛素功能日益受损，临床上呈现从2型向1型糖尿病的移行过程，但胰岛细胞自身抗体通常为阴性。③神经性耳聋：轻至中度高频听力障碍，累及耳蜗。多数患者存在听力障碍与糖尿病发病时间不一，可前可后，有时可晚于糖尿病数年乃至20年后。耳聋虽为诊断本病的重要标志之一，但有的患者在相当长病程中仅表现为糖尿病。总结本病45个糖尿病和（或）耳聋家系患者中，仅呈糖尿病及耳聋者占48%，仅有糖尿病者占21%，仅耳聋者占15%，除糖尿病及耳聋外，尚有其他神经系统表现包括MELAS综合征者占13%。④其他系统表现：由于组织细胞mt的杂胞质性，即个体间同一突变在组织间分布的明显差异，该突变在不同个体中可呈现不同临床综合征。患者可伴明显的神经、眼、心肌、骨骼肌等表现，而呈现MELAS综合征（20%～50%伴有糖尿病。Mt　3243A→G突变引起者，表现为骨骼肌病、脑病、乳酸性酸中毒及卒中样发作）或Kearns－Sayre综合征（表现为眼肌麻痹、视网膜色素变性、共济失调及心脏传导阻滞）。其他系统表现还可见到：神经系统：可有认知障碍，年轻患者中的脑萎缩，MRI或CT可见局部皮质低灌注区；心脏可有肥厚性心肌病、传导障碍及心力衰竭；眼表现有不典型色素性视网膜病变，视网膜呈颗粒状“胡椒与盐”样外观；骨骼肌病者，可检出血乳酸水平增高或运动负荷后回复延迟，如进行肌肉活检做形态及OXPHOS酶活性组化检查，则常可发现亚临床肌病；此外，本病患者可有生长发育障碍或伴生长激素不足、氯磺丙脲－酒后潮红及易发自发性流产等。⑤所有患者的组织细胞均呈杂胞质性：突变及正常tRNAleu（UUR）基因比值在各组织中不同，白细胞内比值通常低于骨骼肌，前者与临床表现及程度无关。家系内各成员间的组织杂胞质性程度存有差异。

【诊断】　对有母系遗传史、发病早的2型糖尿病患者、体重低于正常的糖尿病患者、伴神经性耳聋的糖尿病患者、病程中胰岛B细胞功能明显降低而需用胰岛素治疗的2型糖尿病患者以及伴中枢神经系统、骨骼肌表现及心肌病、视网膜色素变性、视神经萎缩、眼外肌麻痹及乳酸性酸中毒的糖尿病患者或家族中有上述表现的患者，及时做分子生物学检查，以求确定有无mt基因突变。