移植小肠的排斥反应

排斥反应不仅一直是导致小肠移植后移植小肠失功的首要原因，也是预防排斥反应而采取免疫抑制治疗后引起术后严重感染的重要因素，同时也是导致移植者死亡的主要原因。

（一）超急性排斥反应（体液性排斥反应）

移植小肠的超急性排斥反应（hyperacute rejection，HAR）非常少见，由于目前已明确其发病机制是由于体液免疫所致，因此，有部分移植者又称其为体液性排斥反应（humoral rejection）。美国Pittsburgh大学观察到部分术前存在抗淋巴细胞IgG抗体者，小肠移植后出现HAR相应的临床与病理学表现，肉眼可见移植小肠黏膜因明显的淤血呈暗红色甚至黏膜出血，黏膜活检组织学检查可见黏膜下层毛细血管内明显淤血以及纤维素样血栓栓塞，小肠绒毛水肿、出血，中性粒细胞浸润，严重者移植小肠段呈严重的出血性坏死而不得不切除。

（二）急性排斥反应

小肠移植后的急性排斥反应是最常见、最主要的排斥反应类型，是术后导致移植物失功能的主要原因。小肠移植后急性排斥反应的发生率很高，其在单纯小肠移植中为79%、肝－小肠联合移植中为71%、多器官联合移植中为56%。临床小肠移植中，急性排斥反应的诊断主要包括临床观察、内镜观察以及黏膜活检病理学诊断。急性排斥反应时的临床表现包括发热、恶心、呕吐、腹痛、水样泻、肠造口分泌物明显增多等，内镜检查可见黏膜充血、水肿，肠蠕动减弱或消失，肠壁变脆、表面糜烂甚至溃疡形成。由于这些表现均缺乏特异性，因此目前最准确、最有效的诊断仍然是经小肠造口的内镜检查以及肠黏膜活检的组织病理学诊断，因此，认识和掌握急性排斥反应组织病理学特点成为诊断的重要基础。

1．移植小肠急性排斥反应的基本变化　肉眼可见移植肠段明显肿胀，紫黑色，系膜根部淋巴结肿大至原来的2～4倍，纤维内镜检查可见黏膜充血，水肿而呈暗红色，肠蠕动减弱，严重排斥时黏膜可出现溃疡、出血、肠液分泌减少或停止，肠蠕动消失。在病理组织学上，急性排斥反应主要形态学变化表现在以下几个方面。

（1）炎性浸润：即移植小肠黏膜固有层内尤其是小肠绒毛内不同程度的炎性细胞浸润。浸润的炎性细胞主要为单个核细胞，其中绝大多数为淋巴细胞。

（2）小肠绒毛结构的改变：主要为移植小肠绒毛因固有层水肿而增宽、缩短，黏膜上皮糜烂脱落等。

（3）小肠隐窝腺体的损伤：小肠黏膜表面有由上皮和固有层共同向肠腔突起形成大量微绒毛，绒毛根部的上皮向固有层下陷则形成管状的肠腺或称隐窝腺。急性排斥反应时可见隐窝腺体的损伤即隐窝炎。表现为腺体上皮内炎性细胞浸润，腺体上皮细胞胞质嗜酸性固缩，胞核核染色质深染。

（4）小肠腺体上皮内凋亡小体数量增加：正常小肠黏膜中，隐窝上皮细胞的凋亡对维持正常黏膜上皮细胞的数目以及调节其功能都具有重要的作用。正常情况下，小肠黏膜固有腺体即有极少数凋亡细胞，其数量10个隐窝腺体中不超过2个，而在急性排斥反应阶段，隐窝腺体内凋亡细胞数目明显增加。凋亡小体（apoptotic　body）的形态学表现为明显嗜酸性固缩的细胞小体，其中胞核基本上已经完全消失。通过观察寻找移植小肠活检组织内凋亡较为密集的区域并计数单位小肠黏膜上皮细胞内凋亡细胞的数量，有助于判断急性排斥反应的程度。

肠系膜血管分支及肠壁肌层内血管分支可见淋巴细胞于血管外周呈袖套状浸润，血管内皮炎，严重时可见血管分支纤维素样坏死。

2．移植小肠急性排斥反应的诊断分级　虽然小肠移植急性排斥反应的诊断主要依赖小肠活检后病理组织学诊断，但一直缺乏一项小肠移植物活检病理学诊断的国际标准，不利于小肠移植后急性排斥反应的准确诊断与治疗。为此，在以美国Pittsburgh大学等国际主要的小肠移植中心的研究结果为基础，2003年第8届国际小肠会议上提出了小肠移植急性排斥反应病理学诊断体系，可以在确立急性排斥反应诊断后，进一步根据炎性浸润等病变的程度，将急性排斥反应予以分级。一般可以划分为无急性排斥反应、不确定的急性排斥反应、轻度、中度以及重度急性排斥反应5个级别。

（1）无急性排斥反应：无急性排斥反应（non－evidence of acute rejection）即移植小肠活检组织内无炎性细胞浸润，无隐窝炎等病变，小肠黏膜上皮结构未见异常，为正常的黏膜上皮结构。

（2）不确定的急性排斥反应：不确定的急性排斥反应（indeterminate acute rejection）在部分文献中称为可疑的急性排斥反应，用于诊断小肠黏膜活检组织内出现了急性排斥反应上述的4个基本的组织学表现，但其程度没有达到轻度急性排斥反应的诊断要求。由于不确定的急性排斥反应的诊断常常使得临床治疗一筹莫展，因此，其诊断应非常慎重，尤其在诊断依据不充分的情况下，避免滥用这一诊断，而应仔细排除缺血及再灌注损伤、非特异性炎症、轻微的感染等可能。

（3）轻度急性排斥反应：轻度急性排斥反应（mild acute rejection）时可见小肠上皮绒毛变短，绒毛肿胀可有或无，黏膜上皮完整，但可观察到黏膜上皮细胞出现一些损伤表现，包括黏膜上皮细胞的高度降低、胞浆嗜酸性变、核增大以及核染色质深染，黏膜上皮内有淋巴细胞浸润。凋亡细胞计数10个隐窝腺体中＞6个凋亡细胞。

（4）中度急性排斥反应：中度急性排斥反应（moderate acute rejection）时可见黏膜固有层内弥漫性炎性细胞浸润，浸润细胞中仍然以淋巴细胞为主，但可见少数中性粒细胞以及嗜酸性粒细胞。隐窝炎随处可见，绒毛变平钝，具有多个凋亡小体的隐窝腺体数量增多，局部黏膜上皮糜烂脱落，但一般没有溃疡。如果活检取到黏膜固有层内甚至黏膜下层内的细小血管分支，可见血管内皮炎表现。隐窝腺体内凋亡细胞数目明显增多，有时出现局灶性的“凋亡聚集（confluent apop tosis）”现象，即是指在同一个隐窝内可以看到≥2个凋亡细胞存在。

（5）重度急性排斥反应（severe acute rejection）：表现为广泛性的或多灶性的黏膜溃疡，溃疡部位的固有层或黏膜下层内大量中性粒细胞浸润以及可见增生的纤维细胞，溃疡表面有假膜形成。活检小肠黏膜内大量炎性细胞浸润，大量隐窝腺体损伤以及大量的凋亡小体。如果活检取到黏膜固有层内甚至黏膜下层内的细小血管分支，可见血管血管炎甚至血管纤维素样坏死。

（三）小肠移植慢性排斥反应

病理组织学上，黏膜层内小肠绒毛变短或消失，多数肠腺消失，残留的肠腺内可见淋巴细胞浸润，腺体上皮变性，核分裂象增多。黏膜固有层内不同程度的炎性浸润，纤维组织增生等，黏膜下层内有不同程度的炎性浸润以及纤维化，严重的慢性排斥反应纤维化时可见黏膜下层肠道相关淋巴组织明显萎缩。动脉血管分支内膜增生甚至管腔闭锁形成移植小肠的慢性移植物血管病。外膜萎缩与脂肪变。