肾脏移植排斥反应的治疗

对于急性排斥反应的治疗，关键是早期准确的诊断并及时果断地处理。由于目前临床上急性细胞性排斥反应较为常见，因此，主要的治疗方法仍是围绕控制杀伤性T细胞毒性，减轻炎症反应，阻断细胞因子途径等方面进行。随着对急性体液性排斥反应的认识逐渐深入，相应的治疗方案也正在不断地研究并应用于临床实践。

1．急性细胞性排斥反应　激素冲击治疗（pulse　steroids）：大剂量的类固醇激素冲击治疗是对急性排斥反应的首选疗法，该方法可逆转约75%的首次排斥反应。一般应用甲泼尼松龙500～1　000mg外周静脉滴注，持续时间30～60min，连续3d。也可应用小剂量冲击治疗，即120～150mg［2mg／（kg·d）］泼尼松或甲泼尼松龙口服，连续3～5d，但一般应用于排斥反应较轻的患者。但也有文献报道两种剂量并无明显疗效差异。冲击治疗完毕后激素应用剂量应逐渐减量恢复至维持水平。

2．耐激素的排斥反应　约有20%的急性排斥反应在激素冲击后短期内（1周）复发或无明显缓解，称为耐激素排斥反应。此类排斥反应一般不主张再次应用激素冲击治疗，而要改为抗体治疗，即应用ALG／ATG或OKT3治疗。

（1）抗淋巴细胞球蛋白（anti－lymphocyte，ALG）或抗胸腺细胞球蛋白（anti－thymocyte　globulin，ATG）：ALG或ATG适用于耐激素的急性排斥反应或强烈排斥反应严重威胁移植肾功能的治疗。有该方法可逆转85%～90%的急性排斥反应。一般应用剂量为2．5～5mg／（kg·d）外周静脉滴注，时间＞6h，7～10d为1个疗程。由于ATG及ALG均为异种血清产品，具有强烈的抗原性，可能引起严重的过敏反应，因此，除了询问既往过敏史外，使用前均应做皮肤过敏试验（0．1ml，1∶1　000盐水稀释）。注射前还应预防性的应用抗组胺药物、退热药及类固醇激素避免或减轻不良反应。同时在治疗过程中应检测循环T细胞数量，当外周血淋巴细胞数＜0．05 ×109／L和（或）血小板＜50×109／L时应停止用药。

（2）抗CD3单克隆抗体OKT3：OKT3是针对人体T细胞表面T3抗原的鼠源性McAbIgG2a。在体内OKT3可与大部分外周血T细胞和机体组织中T细胞发生反应，而不与其他血液成分或组织发生反应。其通过作用于T细胞表面的T3抗原识别结构，不仅能清除CD3＋细胞，阻断T细胞识别抗原的功能，还能阻断已产生的杀伤性T细胞的功能和细胞介导的细胞毒性，是目前公认的一种能较好逆转移植肾急性排斥反应的免疫抑制药，可逆转90%以上的急性排斥，主要用于耐激素的排斥反应，同时也是严重性或血管性排斥反应（Banff　IIb级或以上）的首选用药。ALG或ATG治疗无效时也可改为OKT3。一般应用剂量为5mg／d，连续10d为1个疗程，但也有很多推荐7d为1个疗程的成功案例报道。

（3）他克莫司（FK506）、西罗莫司和霉酚酸酯（MMF）：有报道某些耐激素的顽固性排斥反应的患者，从环孢素转换成FK506或西罗莫司并配合MMF治疗，能够有效地逆转排斥，这种方法的有效率可达75%。

3．抗体介导的排斥反应　目前有两种相关的治疗方案比较有效，大剂量的静脉输注免疫球蛋白（intravenous　immunoglobulin，IvIg）或低剂量的巨细胞病毒免疫球蛋白（CMV－Ig）联合血浆置换。

IvIg剂量2g／（kg·d）较为合适，连用7d为1个疗程，应用CMVIg的剂量是100～150mg／（kg·d），同时进行血浆置换。血浆置换和CMVIg应每日或隔日1次的血浆置换。在凝血酶时间、活化部分凝血活酶时间和纤维蛋白原恢复至正常水平时，可单独使用白蛋白进行置换，而无需给予新鲜冰冻血浆，以减少抗原致敏的风险；但若血浆置换当日进行肾活检或凝血指标异常，血浆置换结束时应补充5%（1～2U）新鲜冰冻血浆。如果患者没有使用他克莫司和霉酚酸酯，血浆置换后可加用上述免疫抑制药；如果已经使用，则需适当增加剂量。血浆置换至少4次，治疗效果评估应以供者特异性抗体降至控制水平以下和（或）血清肌酐与治疗前相比降低20%～30%为标准。

严重的血管性排斥反应还可联合激素冲击及利妥昔单抗治疗。利妥昔单抗（rituximab）是一种直接针对B细胞上CD20抗原的单克隆抗体，静脉给药后会使循环中以及组织中的B细胞迅速耗竭，且作用持久。其标准剂量是375mg／m2，每周1次，共4次。还有报道急诊行脾切除可减少抗体负荷及对移植物的损伤，但因其是有创性治疗，临床上并未广泛应用。

抗排斥反应治疗是由于大量应用免疫抑制药，因此，在重视免疫抑制药物本身副作用的同时，应注意给予适量抗生素和抗病毒药物，防止继发的严重感染。

（柏宏伟　范　宇）