骨改建的分子调控机制

在透明软骨雏形的基础上，骨化中心一旦出现，长骨的生长则依赖于软骨组织不断被骨组织替代，并通过有序且规律的骨塑型和骨改建过程，而形成结构、形状完整和具有良好生物力学性能的骨骼。长骨的生长趋于终结后，骨组织终生处于骨改建/骨转换状态。骨改建/骨转换周期中，由破骨细胞引起的“骨吸收”与由成骨细胞引起的“骨形成”间的“耦联”，以及分化晚期的细胞凋亡是维持骨结构完整性及合适骨强度的关键环节，并允许骨形状的适应和损伤后新骨而非瘢痕的替代。

与长骨的发生、发育一样，骨塑型与骨改建过程受多种因素尤其是细胞因子的调节，在细胞分子水平，成骨细胞性骨形成在很大程度上受以BMPs为中心的相关调节信号家族的调控。BMPs（尤其BMP-2、4）通过Smads途径激活和（或）上调CbfaI/Osf2表达，诱导Osterix和基质干细胞向成骨细胞分化及其成骨表型（骨钙素、I型胶原、骨碱性磷酸酶）形成。由CbfaI/Osf2诱导并与CbfaI/Osf2重叠表达的牙基质蛋白（dentin matrix protein，DMP），则有可能对成骨细胞和骨细胞的特异表型表达起持续维持作用。

骨化的机制尚有待阐明，已明确的是这一过程需有效的细胞转运、细胞外基质尤其是排列有序的I型胶原纤维磷酸化、局部高浓度的钙离子。成骨细胞分泌的基质小胞因富含碱性磷酸酶等而成为细胞外基质钙化的始动因素，骨钙素（OC）、骨桥蛋白（OP）则可使钙化组织趋于成熟。由于OC仅由成骨细胞所分泌，因此分析其启动子可为研究成骨细胞的终末性分化提供信息。FGFs、PTHP/ THrP和维生素D可调节细胞的分化率和矿物质的转运，是骨发育、代谢的重要协同因子；机械压应力、瘦素（leptin）、前列腺素、糖皮质激素和性腺尤其是雌激素，对骨转换也具有明显的调控作用。

成骨细胞在骨改建/骨转换过程中除肩负“骨形成”的使命外，还决定着破骨细胞的转化与活性。这一作用目前基本概括为：由间充质细胞和成骨细胞产生的酪氨酸激酶受体fms的配体-集落刺激因子（CSF）-1通过与核转录因子PU-1的作用而诱导单核细胞/巨噬细胞向破骨细胞分化，是破骨细胞早期分化的调控信号；产生的RANKL （receptor activator of NF-κB ligand）与破骨（或前体）细胞的RANK结合是破骨细胞终末分化和活性维持的单一调控信号。后者的调节机制主要包括：NF-κB存在于胞质，与κB抑制因子（IκB）形成无活性的复合体，RANK可导致IκB磷酸化及其降解而激活NF-κB，然后通过Jun激酶途径最终实现破骨细胞的转化与活性的提高；TNF受体协同因子（TNF-receptor associated factors，TRAFs）、IL-1、IL-6可替代RANK信号后期途径而导致Jun激酶的激活。由成骨细胞生成的TNF受体家族之一的骨保护素（osteoprotegerin，OPG）则可结合RANKL，而竞争性地阻止破骨细胞的形成，即为调节破骨细胞分化与活性的OPG/ RANKL/RANK系统；维生素 D、前列腺素E2、PTH/PTHrP，甚至包括降钙素，既可作用于成骨细胞和影响Cbfa-l的形成，又可调节破骨细胞的分化和功能，其作用方式、结果取决于水平。