椎间盘基质金属蛋白酶的变化

椎间盘内存在调节基质代谢的酶系统。椎间盘是一个缺乏血供的相对封闭无血管的组织，基质的分解主要依靠自身各种降解酶的作用。基质金属蛋白酶（metalloproteinas－es，MMPs）几乎能够降解多糖以外的所有细胞外基质成分。MMPs不仅在胚胎发育、组织塑形中发挥不可替代的作用，同时还具有重要的病理意义，MMPs表达增加和酶活性增强参与了许多疾病的发生和恶化（如恶性肿瘤）的转移等过程。相反，MMPs表达下调和酶活性过度受抑制，则可能参与了许多表现为细胞外基质堆积的病理过程，如动脉粥样硬化、多脏器纤维化和结缔组织病变等。此外，还发现MMP－7和MMP－9能使纤溶酶原降解为angiostain而抑制新生血管的形成，参与伤口修复的调节。显然椎间盘的退变与酶系统的激活具有密切的关系。在椎间盘退变过程中，各种降解酶（胶原酶、丝氨酸蛋白酶、基质溶解酶等）的活性升高，可对相应的底物产生分解、破坏作用，加剧了椎间盘的进一步退变。在髓核中含有依赖于钙粒子的高度磷脂酶A2活性（占所有磷脂酶A2的70%），其活性是在椎间盘纤维环和脾脏中的6～7倍。Goupille（1998）通过细胞培养研究认为基质金属蛋白酶的活性与椎间盘变形的程度相关。

椎间盘内各种降解酶一般与抑制物共同存在呈潜伏状态。随着椎间盘退变，内环境发生改变，如pH降低和不断受到机械作用是椎间盘细胞崩解、酶抑制物合成减少；溶酶体内组织蛋白酶B释放，激活潜伏状态的降解酶，使椎间盘基质分解加速。

椎间盘突出的发生基础是椎间盘退变，而退变常伴随着椎间盘基质成分合成和降解的失衡，在影响基质降解的诸多因素中，基质金属蛋白酶（MMPs）作为一种重要的基质降解酶可能发挥重要作用。目前基质金属蛋白酶（MMPs）在细胞外基质降解中的作用研究较多，在变性及老化的椎间盘中MMPs活性明显增高，椎间盘细胞在含有白细胞介素和肿瘤坏死因子等炎性介质的培养基中培养时，其MMP－1和MMP－3mRNA表达明显升高。除了MMPs，组织蛋白酶（降解胶原与蛋白多糖）在退变椎间盘中也增高，可能与终板的退变有关。Gaetani等发现紧邻神经根的突出椎间盘组织中，MMP－3的含量高于椎体软骨终板表面的椎间盘组织。Matsui等发现后纵韧带破损型突出椎间盘（包括游离型和经后纵韧带突出型）含有的巨噬细胞和MMP－1、3阳性细胞最多，而韧带下突出型很少，膨出型和非突出椎间盘中则几乎没有，其细胞来源主要是软骨细胞和肉芽组织中的巨噬细胞，而且肉芽组织中没有发现B－/T－淋巴细胞。因此认为，突出椎间盘中发生的组织降解与MMP－1、3的异常高表达有一定因果关系。巨噬细胞是否与内源性MMPs有关，尚待进一步的研究。Haro等报道突出髓核中浸润的单核细胞表达MMP－7，软骨细胞表达MMP－7和MMP－8，而且暴露于硬膜外腔的髓核组织中的MMP－7、8阳性率明显增高。MMPs家族的其他成员在椎间盘中表达的情况报道较少。对降解酶在椎间盘疾病中的作用的认识都来源于对手术切除的突出椎间盘，且绝大多数是腰椎间盘。突出椎间盘与退变椎间盘不是同一概念。最新的研究发现突出椎间盘中基质降解酶大多来源于肉芽组织的巨噬细胞等炎性细胞。这可能主要表明，突出椎间盘中的降解酶与椎间盘突出物的降解吸收有关。对降解酶在椎间盘退变过程中的作用机制的认识则是预防椎间盘退变的关键。

椎间盘退变时发生的基质降解是椎间盘退变的基本病理变化，也是椎间盘生物力学功能丧失的直接原因，但基质降解的原因和机制还不清楚。MMPs这一类蛋白酶在椎间盘退变过程中可能发挥重要作用，因为在退变椎间盘中发现活性形式的MMP－2、MMP－3、MMP－9等明显升高，但是在病理椎间盘中发现有这种蛋白酶的升高并不能说明它们是其基质分解的唯一中介，其他蛋白酶亦可能发挥直接或间接作用，或者是MMPs的补充。目前虽然对MMPs的作用机制，特别是在椎间盘内的调节还不完全清楚，但其重要性已显而易见。MMPs抑制因子特别是合成类抑制因子，将可能应用于椎间盘退变性腰背痛患者的治疗。另外，椎间盘突出症化学溶核疗法的正确应用和良好疗效的获得也将依赖于MMPs相关研究的逐步深入。