纤溶系统的激活和调控

纤溶系统激活的最终产物是形成纤溶酶，此过程是由许多因子调节的。除纤溶系统的基本成分外，其他一些物质或细胞也与纤溶系统有联系，现分别叙述如下。

（一）纤溶酶原激活及抑制的调控

纤维蛋白溶解系统被激活过程可分为两个阶段：

（1）起始阶段：凝血酶将纤维蛋白原降解为非交叉连接的纤维蛋白。在活化的因子作用下，纤维蛋白连接成为牢固的凝块。纤溶酶原和t-PA与最初形成的纤维蛋白通过赖氨酸结合部位，结合在纤维蛋白表面。在此表面上，纤溶酶原被激活为纤溶酶，但数量较少。

（2）加速阶段：少量纤溶酶作用于纤维蛋白，使纤溶酶原在纤维蛋白上的结合部位更多地暴露，大量纤溶酶原结合在上面，形成更多的纤溶酶，纤维蛋白降解，产生FDP。双链u-PA（tcu-PA）及葡激酶对该期的纤溶酶原活化作用较强，可能与大量纤溶酶原结合有关。

抗纤溶的功能是由PAI-1，PAI-2和α2-PI来完成。在血液循环中，大多数t-PA与PAI-1以1∶1的比例形成复合物，少量处于游离状态。PAI-1结合在纤维蛋白上抑制t-PA和u-PA。激活的PAI-1也在血小板和内皮细胞内合成。血小板被凝血酶激活后，PAI-1被释放至其表面。由血小板组成的纤维蛋白凝块，由于大量PAI-1聚集，凝血块较牢固，不易被溶解。此外，由于交叉连接的纤维蛋白较纤维蛋白单体复杂，t-PA不易结合上去。因此，后期的凝血块不易被溶解。

纤溶酶在血液循环中很快被α2-PI结合，形成复合物，失去其溶栓的活性。α2-PI通过活化的也结合在纤维蛋白上，抑制形成的纤溶酶，使凝块不被溶解，结合在纤维蛋白上的纤维酶受到α2-PI的抑制作用较在血液循环中弱。

综上所述，可见：①纤溶系统的最终作用需视活化和抗活化以及溶栓和抗溶栓两种力量对比的结果而定；②t-PA的溶栓作用在纤维蛋白凝块形成早期较明显，已形成的牢固凝块对t-PA的作用较弱。有血小板参与的凝块，对t-PA的溶栓作用反应较弱。不少学者认为。纤溶酶原在调节纤溶活性中起主要作用。

（二）凝血酶可激活的纤溶抑制物的调控

凝血酶可激活的纤溶抑制物（TAFI）是金属羧基肽酶家族成员，合成于肝脏，含423个氨基酸，MW为55ku。最近发现，血小板中含有TAFI，其浓度约50ng/109血小板。血浆中浓度为4～ 15μg/ml。有两种天然的TAFI变异体，苏氨酸-325和异亮氨酸-325。异亮氨酸-325纯合子酶活性较强，半寿期长。在胰蛋白酶、纤溶酶和凝血酶的作用下，第92位的精氨酸处被裂解，脱掉一个活化肽后，TAFI即被激活为TAFIα。内皮细胞上的血栓调节蛋白（TM）可加强凝血酶对TAFI的激活作用1 250倍。TM有加强凝血酶对TAFI活化的作用。但TM的作用是双重的。在低浓度下（5nmol/L），TM对TAFI的活化被加强；在高浓度下（10 nmol/L），TM活化蛋白C，凝血酶的形成受到抑制，故TAFI的活化反而削弱。蛋白C抑制物（PCI）在TAFI的活化调节中起重要作用。业已阐明，凝血酶必须与TM结合，形成复合物才能有效地激活TAFI。此复合物又能激活蛋白C为APC。APC灭活因子Ⅴa及Ⅷa，使凝血酶形成减少，起抗凝作用。APC的抑制物是PCI，故PCI通过对APC的抑制，使凝血酶的作用增强，激活TAFI。但PCI又可抑制TM与凝血酶的结合，减弱对TAFI的活化。由此可见PCI对TAFI的调节作用，有双向性。TAFIa的主要作用是抑制纤维蛋白溶解及抑制谷氨酸纤溶酶原转变为赖氨酸纤溶酶原，后者可以在血循环中转变为纤溶酶，故TAFI可以抑制纤溶酶在血循环中形成。研究证明，因子Ⅺ在TAFI的活化过程中起重要作用，这是因为因子Ⅺ是内源凝血系统中的重要成分，通过内源凝血系统所形成的凝血酶不仅激活TAFI，还进一步激活因子Ⅺ，使形成更多的凝血酶，继而有更多的TAFI被激活。这可解释为何在因子Ⅺ缺乏的病人，局部（泌尿道、鼻、口腔、腭扁桃体）的纤溶活性增强，容易出血。内源凝血系统的其他凝血因子的缺乏，包括因子Ⅷ缺乏，也可引起TAFI的活化减弱，因而血块容易溶解。应用抗纤溶药或输注TAFI，可使出血改善。

（三）α2-巨球蛋白

α2-巨球蛋白（α2-M）存在于人的血浆及血管外液，后者中的α2-M水平约为血浆中的70%。肝细胞和巨噬细胞是α-2M的主要产生部位。α2-M是一种糖蛋白，MW为725 000u，含8% CHO。亚单位MW为180 000u，有1 451个氨基酸。α2-M有两个反应部位，一个在第681～686位氨基酸（精681-缬-苯丙-酪-谷氨酸686），易受蛋白水解酶水解，成为诱饵区（bait region）或易裂区；另一个在第949～952位氨基酸（半胱944-甘、谷、谷氨酰胺952），称为硫醇酯区（thiol esters）。α2-M的结构是由两个二聚体形成，由二硫键连接，α2-M二聚体的三维结构呈开口的袋状，中空，上下两个亚单位相连，口开在上下两端，每一袋状结构可通过其开口，容纳一个分子蛋白酶，结合后使酶失去活性。α2-M的功能：①抑制蛋白酶：α2-M通过与蛋白酶结合形成复合物而抑制金属蛋白酶、丝氨酸蛋白酶等；②其他功能：α2-M能与肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素-1β（IL-1β）、IL-6、IL-8及血小板源性生长因子（PDGF）、神经生长因子、转化生长因子-β（TGF-β）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、血管内皮生长因子（VEGF）等因子结合，可能起清除或调节作用；α2-M能抑制丝裂原刺激所引起的淋巴细胞增生；阻断NK细胞、淋巴细胞的抗体依赖的淋巴细胞毒作用；③α2-M在脐血及成人血浆中有抑制活化蛋白（APC）的作用。

（四）补体酯酶抑制物

活化的补体1抑制物（C1INH）属于丝氨酸蛋白酶抑制物家族，是一种含478个氨基酸单链糖蛋白，MW 105 000u，含CHO 35%，产生于肝脏。主要作用是抑制补体经典途径的C1r和C1s，也抑制激肽释放酶、纤溶酶和因子Ⅺa。C1r和C1s各有两个酯酶结合部位，故补体1（C1）结合4个分子的C1抑制物。激活的因子Ⅻa也与C1INH结合而被灭活，但若Ⅻa结合在EC表面，则这一抑制作用受到影响。在血循环中，C1INH对凝血酶也有轻度的抑制作用。综上所述，C1INH对凝血系统的有关因子和产物有抑制作用，故对纤溶的抑制作用很可能是在接触系统激活纤溶的过程中发挥的。正常个体血浆中C1INH的水平约为180mg/L。急、慢性白血病及恶性肿瘤尤其是并发转移的患者，血中C1INH增高。特发性血小板减少性紫癜时，C1INH也增高。