面参与黏附分子的调控和选择

第二节　黏附分子

黏附分子（adhesion molecule，AM）是一类介导细胞与细胞间或细胞与细胞外基质（extracellmatrix，ECM）间相互接触和结合的分子，多为跨膜糖蛋白。黏附分子广泛分布于几乎所有细胞表面，某些情况下也可从细胞表面脱落至体液中，成为可溶性黏附分子（soluble adhesion molecule）。黏附分子以配体-受体结合的形式发挥作用，参与细胞识别、信号转导以及细胞活化、增殖、分化与移动等，是免疫应答、炎症反应、凝血、创伤愈合以及肿瘤转移等一系列重要生理与病理过程的分子基础。

黏附分子与CD分子是根据不同角度命名的膜分子:黏附分子乃以黏附功能归类；CD分子是借助单克隆抗体鉴定、归类而命名。一大类CD分子具有黏附作用，大部分黏附分子也属CD分子。

一、黏附分子的类别及其特征

根据黏附分子的结构特点可将其分为整合素、选择素、黏蛋白样、免疫球蛋白超家族及钙黏蛋白5个家族，此外还有一些尚未归类的黏附分子。

（一）整合素家族（integrin family）

整合素乃因其主要介导细胞与细胞外基质（ECM）的黏附，使细胞附着以形成整体而得名（图8-7）。整合素参与细胞活化、增殖、分化、吞噬与炎症形成等多种功能。

图8-7　典型整合素分子结构示意图

整合素家族成员均为α、β两条多肽链（或亚单位）组成的异源二聚体。目前已知整合素家族中至少有14种α链亚单位和8种β链亚单位。迄今已发现20余个整合素家族成员，按β链亚单位的不同，可将其分为β1～β8共8个组。同一组成员的β链均相同，而α链各异。多数α链亚单位仅能与一种β链亚单位结合，而多数β链亚单位则可结合数种不同α链亚单位。

整合素家族是介导细胞与ECM相互黏附的重要分子，其配体主要是ECM蛋白（如纤连蛋白、血纤蛋白原、玻连蛋白等）。某些整合素配体是细胞表面分子，可介导细胞间相互作用。

（二）选择素家族（selectin family）

参与炎症发生、淋巴细胞归巢、凝血以及肿瘤转移等，包括L-选择素（CD62L）、P-选择素（CD62P）和E-选择素（CD62E）3个成员，L、P、E分别代表最初发现此3种选择素的白细胞、血小板和血管内皮细胞（图8-8）。选择素分子的配体是一些寡糖基团，主要是唾液酸化的路易斯寡糖（sialyl Lweis，sLex或CD15s）或具有类似结构的分子。此类配体主要分布于白细胞、血管内皮细胞及某些肿瘤细胞表面。

图8-8　选择素家族黏附分子

（三）免疫球蛋白超家族（immunoglobulin superfamily，IgSF）

这是一类具有类似于IgV区或C区折叠结构、氨基酸组成也与Ig有一定同源性的分子。IgSF成员极多，包括抗原特异性受体（如TCR与BCR）、非抗原特异性受体及其配体（如CD2与LFA-3）、IgFc受体、某些黏附分子及M HC-Ⅰ、Ⅱ类分子等（表8-1）。属于IgSF成员的黏附分子，其识别的配体多为IgSF分子或整合素分子，主要介导T细胞-APC/靶细胞、T细胞-B细胞间的相互识别与作用。

表8-1　IgSF黏附分子的种类、分布和配体

（四）黏蛋白样家族（mucin-like family）

这是一组富含丝氨酸和苏氨酸的糖蛋白，为新归类的一类黏附分子。该家族包括CD34、糖酰化依赖的细胞黏附分子-1（glycosylation-dependent cell adhesion molecule-1，GlyCAM-1）和P选择素糖蛋白配体（P-selectin glycoprotein ligand-1，PSGL-1）3个成员。此类黏附分子膜外区均可为选择素提供唾液酸化的糖基配位，故可与选择素结合。

CD34是L-选择素的配体，主要分布于造血干细胞（HSC）、定向祖细胞、骨髓基质细胞和某些淋巴结的血管内皮细胞表面，参与早期造血的调控和淋巴细胞归巢。此外，部分急性非淋巴细胞白血病细胞、急性B细胞白血病细胞及血管来源的肿瘤细胞也表达CD34。

（五）钙黏蛋白家族（Ca^2＋dependent adhesion molecule fam ily）

这是一类钙离子依赖的黏附分子家族。钙黏蛋白家族成员在体内有各自独特的组织分布，且可随细胞生长、发育状态不同而改变。钙黏蛋白为单链糖蛋白，多数钙黏蛋白膜外区结构相似，能介导相同分子的黏附，称同型黏附作用。

钙黏蛋白家族成员至少有20多个，其中与免疫学关系密切的主要是E-Cadherin、N-Cadherin和P-Cadherin三种，E、N、P分别表示上皮、神经和胎盘。钙黏蛋白在调节胚胎形态发育和实体组织形成与维持中具有重要作用。此外，肿瘤细胞钙黏蛋白表达改变与肿瘤细胞浸润和转移有关。

除上述五类黏附分子家族外，还有一些尚未归类的黏附分子，如外周淋巴结地址素（PNAd）、皮肤淋巴细胞相关抗原（CLA）、CD36和CD44等，它们分别具有介导炎症和淋巴细胞归巢等功能。

二、黏附分子的特性

1.受体与配体的结合是可逆性，也非高度特异性，同一黏附分子可与不同配体结合，与抗原—抗体结合不同。

2.同一种属不同个体的同类黏附分子基本相同，无多态性。

3.同一细胞表面可表达多种不同类型黏附分子。

4.黏附分子的作用往往通过多对受体-配体共同完成。

5.同一黏附分子，在不同细胞表面其功能不一。

三、黏附分子的功能

黏附分子参与机体多种重要的生理功能和病理过程，主要有免疫细胞识别中的辅助受体和辅助活化信号、炎症过程中白细胞与血管内皮细胞黏附和淋巴细胞归巢等。

（一）淋巴细胞活化的辅助信号分子

辅助受体和辅助活化信号是指免疫细胞在接受抗原刺激的同时，还必须有辅助的受体接受辅助活化信号才能被活化。辅助受体的种类很多，在不同的环境中发挥的作用也不相同，最为常见的提供辅助刺激信号的T细胞上黏附分子结合抗原递呈细胞（APC）上相应黏附分子有:CD4/M HC-Ⅱ类分子、CD8/M HC-Ⅰ类分子、CD28/CD80及CD86、CD2/CD58、LFA-1/ICAM-1等（图8-9）。T细胞识别APC细胞递呈的抗原后，如缺乏CD80（或CD86）提供的辅助刺激信号，则T细胞的应答处于无能状态。

（二）介导白细胞与血管内皮细胞黏附

炎症过程的重要特征之一是白细胞与血管内皮细胞的黏附、穿越血管内皮细胞并向炎症部位渗出。该过程的重要分子基础是白细胞与血管内皮细胞间黏附分子的相互作用（图8-10）。不同白细胞的渗出过程或在渗出的不同阶段，其所涉及的黏附分子不尽相同。例如:炎症发生初期，中性粒细胞表面CD15s（SLex）可与血管内皮细胞表面E-选择素结合而黏附于管壁；随后，在血管内皮细胞表达的膜结合型IL-8诱导下，已黏附的中性粒细胞LFA-1和Mac-1等整合素分子表达上调，同内皮细胞表面由促炎因子诱生的ICAM-1相互结合，对中性粒细胞与内皮细胞紧密黏附和穿越血管壁到炎症部位均发挥关键作用。淋巴细胞的黏附、渗出过程与中性粒细胞相似，但参与的黏附分子有所不同。

图8-9　T细胞与APC间的主要黏附分子

图8-10　白细胞与血管内皮细胞黏附及渗出示意图

（三）参与淋巴细胞归巢

淋巴细胞可借助黏附分子从血液回归至淋巴组织，此为淋巴细胞归巢（lymphocyte homing）（图8-11）。介导淋巴细胞归巢的黏附分子称为淋巴细胞归巢受体（lymphocyte homing recep tor，LHR），包括L-选择素、LFA-1、CD44等。LHR的配体称为地址素（ad-dressin），主要表达于血管（尤其是淋巴结高内皮小静脉，HEV）内皮细胞表面，如外周淋巴结地址素（PNAd）、黏膜地址素细胞黏附分子（MadCAM-1）、ICAM-1、ICAM-2等。通过LFA-1/ICAM-1、L-选择素/PNAd、CD44/MadCAM-1等相互作用，介导淋巴细胞黏附并穿越HEV管壁回归至淋巴结中，继而再经淋巴管、胸导管进入血液，进行淋巴细胞再循环。

图8-11　参与淋巴细胞归巢

（四）其他作用

IgSF等黏附分子参与诱导胸腺细胞分化与成熟；gpⅡb/Ⅲa、VNR-β3等整合素分子参与凝血及伤口修复过程；胚胎发育过程中，Cadherin等黏附分子参与细胞黏附及有序组合，对胚胎细胞发育形成组织和器官至关重要；黏附分子还参与细胞迁移和细胞凋亡的调节；等等。