嘌呤代谢的最终产物主要是尿酸，当嘌呤代谢紊乱致使血尿酸过多产生或者尿酸排泄减少，都可使血尿酸浓度升高。当尿酸盐在血液中浓度过饱和后即可析出并沉淀在肾，从而引起肾的损害，称为高尿酸性肾病（hyperuricemic nephropathy）。
肾排泄尿酸由3个系统组成：肾小球滤过、肾小管重吸收、肾小管分泌。肾小球滤过的尿酸几乎全在近曲小管被重吸收和分泌，远曲小管和集合管对尿酸没有通透性，最终尿酸由肾排泄约为肾小球滤过率的6%～12%。正常人每天产生约750mg，排出500～1 000mg。其中2／3由肾排泄，余下的由肠道排泄或降解。人体内尿酸的主要来源为内源性占（80%）是细胞核和蛋白分解代谢产生。外源性则是来自富含嘌呤或核酸蛋白的食物（20%）。因此，高尿酸血症发生内源性较外源性显得更为主要。当肾功能下降使肾小球滤过率降低，或者近端肾小管对尿酸的重吸收增加以及分泌功能降低时都会导致血尿酸升高。影响肾排泄尿酸的因素有以下几点：①慢性肾功能不全；当有健全的肾单位的代偿时尿酸浓度无明显变化，当GFR＜10ml／min血尿酸浓度增加。原发性高血压肾近曲小管对钠的处理功能受损，以及早期肾血管病变而致肾小管尿酸排泄障碍引起高尿酸血症。②血容量不足时，尿液流速低于lml／min使尿酸在近端肾小管S内蓄积超过肾小管周围毛细血管中的浓度，可出现返回弥散（back-diffusion）现象。尿酸清除率降低。③有机酸从体内排出需借助于肾小管阴离子泵，此时和尿酸进行竞争；或由于有机酸积聚于近端肾小管使其代谢障碍限制了尿酸的分泌。有机酸增多见于酒精中毒、剧烈运动乳酸堆积和糖尿病酮症酸中毒等严重代谢失调。④利尿药、抗结核药、阿司匹林、儿茶酚胺等均能影响对尿酸的排泄。利尿药物减少肾小管对尿酸分泌还是增加其重吸目前还不清楚。抗结核药物如乙胺丁醇和吡嗪酰胺均能抑制肾小管分泌尿酸。阿司匹林小剂量抑制肾小管分泌尿酸，当剂量增加到2～3g时可以抑制肾小管对尿酸的重吸收，起清除尿酸的作用。儿茶酚胺影响肾血流量，减少了尿酸的作用。⑤铅可抑制肾小管对尿酸的分泌。慢性铅中毒，尿酸清除率减退较肌酐清除率减退为明显。
引起高尿酸血症与痛风的病因复杂与繁多。可以分为原发性和继发性。原发性痛风99%为特发性，为多基因遗传主要是肾排泄尿酸减少和尿酸盐生成增加。1%由特异性酶缺陷引起。缺少次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）、次黄嘌呤核苷酸脱氢酶与腺嘌呤琥珀酸合成酶活性降低都导致嘌呤利用减少，磷酸核糖焦磷酸合成酶（PRPP）与黄嘌呤氧化酶活性过强导致嘌呤合成增加。继发性高尿酸血症包括葡萄糖-6-磷酸酶缺乏伴有嘌呤合成增加；慢性溶血，血红蛋白病，骨髓增生疾病及化疗放疗时伴有核酸转换增加；肾功能减退、药物中毒、嗜酒、内源性代谢产物抑制尿酸排泄或再吸收增加而致的肾清除尿酸减少。
高尿酸血症和原发性痛风、肥胖、高血脂都有一定关联。对于一些痛风患者减肥和戒烟可以纠正高血脂与高尿酸血症，也可以纠正由于过量产生尿酸盐及清除尿酸盐障碍而引起的症状。
众所周知，急性痛风中的主要介质为中性粒细胞。痛风结晶进入中性粒细胞诱其释放白介素-1，C5a，白三烯B4和一种能趋化结晶的糖蛋白因子。这些物质进一步增强中性粒细胞浸润活化，产生过氧化酶与溶酶体，进一步导致细胞溶解发生炎症反应。同时尿酸盐刺激巨噬细胞、单核细胞和滑膜细胞产生前列腺素、白介素-1及胶原酶等导致慢性关节损伤和坏死。年龄、细胞外液量、尿流率、尿pH、内分泌因素、药物都是影响肾对尿酸运转的因素。
【临床表现】
1．肾表现 尿酸钠沉积肾髓质或间质中外周围绕单核细胞和巨噬细胞引起高尿酸肾病。
（1）慢性痛风肾病：肾病与痛风程度无关。起病缓慢。早期有镜下血尿或轻度蛋白尿，间歇出现。部分表现为肉眼血尿、轻度水肿、中度高血压。病理为间质性肾炎为主。当出现肾锥体破坏、髓襻萎缩尿酸结晶沉积于远端肾小管和集合管，临床出现尿浓缩功能受损，夜尿增加。随着肾小球滤过率渐渐下降，血肌酐血尿素氮开始升高，尿蛋白与尿酸排出均减少，进入终末期尿毒症。老龄、高血压、肾结石、糖尿病、肾盂肾炎都是肾功恶化的影响因素。
（2）尿酸性结石：纯尿酸结石通常呈细沙砾状，光滑，圆软，易碎。黄色或棕黄色对X线透过而不显影。可引起血尿，输尿管梗阻和继发尿路感染。病程可迁延10年之久。高尿酸血症、酸性尿、脱水尿浓缩是形成结石的主要因素。
（3）急性高尿酸肾病：尿酸急剧增加，大量结晶沉积在集合管、肾盂肾盏、输尿管内使尿液突然减少而形成少尿型急性肾衰竭。尿中可见泥沙样或结石状尿排出，尿沉渣镜检可见大量尿酸结晶，酸性尿pH减低。尿尿酸／肌酐＞1．0。常见于骨髓增生性疾病、白血病、淋巴瘤的化疗期、肿瘤的放疗、脱水、酸中毒等，由于大量细胞被破坏核酸分解亢进，同时化疗药物阻碍回吸收利用途径，导致尿酸在体内急剧积聚。此外癫
持续状态引起的缺血性肌细胞损伤可导致尿酸堆积，酒精中毒、妊娠、毒血症、糖原沉积病、糖尿病酮症酸中毒均可以在近曲小管竞争和抑制尿酸分泌使尿酸过度升高。铅中毒使肾小管重吸收尿酸增加也发生急性高尿酸肾病。
2．肾外表现
（1）关节炎：是痛风性肾病的主要肾外表现。急起的暴发性下肢关节痛。2～6h疼痛达到高峰，多为夜间关节剧痛而苏醒。首次单关节发作，为第一跖趾关节和拇指关节疼痛，然后发展至足跟、踝、腕、指、肘，关节局部红、肿、热、痛功能受限。腱鞘、滑膜、蜂窝组织也可受侵犯。有人会有发热，白细胞增多，血沉加快表现。第1次发作会持续3～10d转为痛风间歇期。间歇期首次症状均消失关节痛肿消失，功能恢复，皮肤发痒伴有脱屑。当酗酒、暴饮暴食以及食入富含嘌呤成分食物或者过冷过热因素出现后再次急性发作。急性关节炎反复发作进入慢性期。此时累及的为肩、髋、骶、髂等大关节，关节呈周期肿胀疼痛、僵直。畸形。尿酸结晶还可沉积关节内及软骨，形成痛风结节，或造成皮肤破溃。
（2）痛风石：是痛风的特征性病变。主要成分为尿酸钠结晶（痛风石）在中央，环绕单核巨噬细胞多核的异体肉芽肿。经常被发现于关节、软骨、滑液、腱鞘黏液囊和其他关节表面结构。出现在指端、手掌、脚掌部位的黄白色痛风石逐渐发展成为不规则不对称的关节增生，或者梭行跟腱增生、鹰嘴囊状扩张。耳轮痛风石位于外耳轮或对耳轮，但是通常比较少见。皮下较大的痛风石可导致关节畸形和关节纤维化，当痛风石表面皮肤被拉长则易出现破溃。痛风石很少见于舌、喉、海绵体、动脉和瓣膜，也不累及心脏传导系统。也不侵犯肝、脾、肺和中枢神经系统。
（3）Lasch-Nyhan综合征：是一种性联锁遗传病。发生于男性，缺乏次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶（HGPRT）。以智力迟滞、强迫症、手足舞蹈徐动症、痉挛性强制状态、构音障碍、癫
抽搐等症状。少年即发展为肾衰竭而死亡。痛风性关节炎少见，多为尿酸结石痛风性肾病。
（4）并发和伴随症状：高脂血症，其高三酰甘油与血尿酸呈正相关。高血压通常在痛风性关节炎发作后出现。肥胖、糖尿病，有的学者认为肥胖可诱发高尿酸血症和高血糖，因而将肥胖、痛风、糖尿病成为三联症。
【实验室检查】
1．血、尿常规和血沉 急性发作期外周血白细胞增加，中性粒细胞增高。肾功能不全者可由贫血。血沉加快，通常＜60mm／h。尿中可有蛋白、血尿、脓尿，尚可见结石排出，结石成分为尿酸。有的患者尿液在镜下可见呈双折光的细针样尿酸结晶。尿液呈酸性pH＜6．0。
2．血、尿尿酸测定 急性发作期大多数患者血尿酸升高。男＞416μmol／L（7mg／dl），女＞357μmol／L（6mg／dl）具有诊断价值。在没有嘌呤饮食和影响尿酸排泄药物情况下，男性24h尿尿酸总量＜3．54mmol／L（600mg／24h）。原发性痛风绝大多数尿尿酸＜3．54mmol／L，因此，尿尿酸排泄正常也不能排除痛风。当尿尿酸＞750mg／24h显示尿尿酸产生过多。
3．痛风结节 对结节进行活检或者从破溃处留取分泌物可以检测到尿酸盐。
4．影像学检查 单纯尿酸结石X线不显像。静脉肾盂造影术和超声多普勒能发现结石。当结石为混合性，含有钙成分，用X线检查可发现。特征性改变为X线下软骨下的骨质呈凿孔样缺损。可见尿酸盐在关节内及其周边沉积，有慢性炎症反应和软骨、骨皮质破坏。关节面与骨皮质透光性缺损阴影，多为凿孔样、虫蚀样、蜂窝状和囊状，其旁边骨质密度正常或增生。
5．肾活检 以慢性肾间质-肾小管病变为主。间质区淋巴细胞、浆细胞、单核细胞浸润，尿酸结晶沉积于肾小管内。光镜下尿酸盐结晶为针样、双折光放射形排列肾间质-肾小管内。此为特征性病理变化。肾小球也同样受侵害。晚期呈现间质纤维化、肾缺血、肾小动脉硬化、肾小球纤维化。
【诊断】
1．尿酸肾病的判定 痛风者伴有尿液和肾功能的病变伴有高尿酸血症，尿酸生成过多。但临床有以下情况之一者要考虑原发性痛风：中年以上男性有痛风或关节痛的家族史者；急性不对称小关节炎；深夜骤发关节炎，且疼痛剧烈者；夜尿、多尿和尿常规轻度异常或伴有肾小管功能不全和缓慢发展的肾功能减退；脱水，使用利尿药或输血后关节疼痛明显者；肥胖、高血压和糖尿病伴有进行性肾衰竭；关节痛伴有尿路结石，尤其X线阴性多发性结石者。
2．痛风诊断 具备以下4项之一者即可判定。
（1）关节液白细胞内有尿酸结晶。
（2）痛风结节活检见尿酸钠结晶。
（3）下述12项中有6项以上可确定：多次急性关节炎发作；单关节炎发作；炎症在24h内达到高峰；关节充血肿胀；第一跖趾关节疼痛或肿胀；单侧第一跖趾关节肿痛发作；单侧跗骨关节病变；可疑痛风石；血清尿酸水平升高；不对称单关节痛；X线示骨皮质下囊性变而不伴骨浸润；关节炎症发作期间，关节液细菌培养阴性。
（4）典型的单关节炎，随后出现无症状间歇期；秋水仙碱治疗后，滑膜炎可迅速缓解者；高尿酸血症同时存在者。
【治疗】 关键是纠正急性关节炎发作，纠正高尿酸血症防治高尿酸肾病。
1．处理痛风性关节炎 急性发作期：受累关节制动，患肢抬高，休息至疼痛减轻3d后方可活动。疼痛发生时可以用足够剂量的非甾体抗炎药（NSAID）止痛。当疼痛缓解后止痛药开始减量至停用。急性发作时不能用降低血尿酸药物，因为此种药物会使组织中尿酸盐外移而再次诱发痛风发作。常用药物有以下几种。
（1）秋水仙碱：疼痛缓解程度与胃肠毒性一致。对痛风关节炎有特效，治疗指数偏低。此药为微管毒素，抑制C5a和白三烯B4，抑制白细胞趋化、增殖和吞噬尿酸盐结晶，抑制溶酶体释放，提高关节腔内pH，减少尿酸盐结晶析出。开始0．5mg／h或者1mg／2h直至疼痛缓解。总量达到4～8mg时，持续6～12h症状减轻；24～48h控制症状后以每次0．5mg，2～3／d为维持量，数天后停用，总量6mg。有肾功能下降者24h内总量不超过3mg。此药的毒性为胃肠道反应、骨髓抑制、脱发、肝细胞坏死、精神抑郁、上行性麻痹、呼吸抑制、肾功能损害。老年人长期服用秋水仙碱可能出现可逆性肌炎。当痛风性关节炎进行性发展时不宜使用。
（2）泰诺林控释片（tylenol）。每片含有对乙酰氨基酚650mg，每次1～2片，3～4／d。能迅速缓解疼痛，药物作用长达8h。偶有过敏反应，轻度肝、肾损害。孕妇及哺乳期妇女慎用。
（3）芬必得（fenbid）：属于NSAID类，抑制前列腺素合成酶，解热镇痛抗炎作用。每次0．3g，2／d，口服。活动性溃疡、支气管哮喘、妊娠及心功能下降者慎用。
（4）扶他林（votalin）。控制疼痛有效。75～100mg／d，分2～3次口服。本药有头晕、眩晕、上腹疼痛、恶心呕吐、厌食、消化不良、腹泻、皮疹、听神经障碍、肝肾损害等不良反应，有胃肠道出血和肝功能不全慎用。
（5）萘普生（naproxen）：属于NSAID类。抗炎作用为保泰松的11倍，镇痛作用为阿司匹林的7倍。500～750mg／d。不良反应同NSAID类。
（6）舒林酸（奇诺力，clinoril）：适用于急性痛风性关节炎，促进关节活动早期恢复，消炎、镇痛、解热。200～400mg／d口服。肾结石时慎用，用药期间需要大量饮水。不良反应为胃肠道反应、皮肤瘙痒、皮疹、耳鸣等。
（7）糖皮质激素：在应用秋水仙碱和NSAID治疗无效或有禁忌证时应用。泼尼松30～40mg／d，分3～4次口服。严重痛风性关节炎可用泼尼龙40～200mg静脉给药，或者关节腔内直接注射曲安奈德5～20mg。
（8）新进展的抗炎药：枢力达（zucida）每次100～200mg，2／d。吲哚美辛1／d，初始100mg，然后75mg。这些对控制痛风性关节炎急性发作有一定疗效。
2．慢性高尿酸血症肾病的治疗
（1）一般处理
①饮食控制：忌食富含嘌呤的食物，海产品、动物内脏、巧克力、过多的肉类等都要避免摄入。蛋白质1．0g／（kg·d），优质蛋白为主。新鲜蔬菜水果可以食用。严禁酗酒。饮酒过量可使体内乳酸升高，乳酸对肾小管排泄酸有竞争抑制作用。同时低脂、低糖、低油饮食可以积极控制血脂与减轻体重，减少心血管病发生概率。
②足量饮水：日进液体量3L，尿量保证2L。这样使尿液稀释延缓结石的增长速度，尿酸排泄增加。
③尿液碱化：将尿液pH控制在6．5～6．8，尿酸结石不易溶解。重碳酸氢钠3～6g每日分次口服。或者柠檬酸钠口服液20～30ml，2～3／d（柠檬酸140g，柠檬酸钠98g加水至1L）。但是当尿液过分碱化pH超过7．0时钙盐容易沉积，有增加磷酸钙和碳酸钙结石形成的风险。
（2）降低尿酸药物
①尿酸排泄药：此药阻止肾小管对尿酸重吸收，从而增进尿酸排出。痛风石和经X线诊断证实者；并发肾结石和肾功能损害者；经饮食限制血尿酸＞430mmol／L；痛风关节炎频繁发生者都可以选用。常见的：
丙磺舒（probeincid）开始0．25g，2／d，渐增至1～3g／d，分4次服用。当尿酸降至360mmol／L改为维持量0．5g／d。
苯磺唑酮（sulfinphyrazone）：排尿酸作用强于丙磺舒，开始50mg，2／d，渐增100mg，3／d。与丙磺舒合用有协同作用，对消化道系统有刺激。
苯溴马隆（benzbromarone）：商品名为痛风利仙。初始25～50mg／d，最大剂量150mg／d，维持量50mg，隔日1次。1次用药可持续48h。不良反应相对少些，偶有肾绞痛和急性关节炎发作，肝、肾有损害者需慎用。
降脂酰胺（halofenate）：即降血脂又可以排出尿酸。0．25g，3／d。不良反应为皮疹和胃肠不适。
醋磺己脲（acetohexamide）：属于磺脲类降糖药，其环己基抑制尿酸重吸收。0．5～1．5g／d。分1～2次口服。
②尿酸合成抑制药：当肾功能减退GFR＜30ml／min时或者尿酸每日排出量＞600mg时应首选这类药物。上述情况应用尿酸排泄药时会使尿酸排出增加，肾小管内尿酸浓度升高，促进形成结晶堵塞肾小管，导致病情恶化。
别嘌醇（allopurinol）：竞争抑制黄嘌呤酶而减少嘌呤的重新合成，从而使尿酸生成减少。抑制痛风石，减少尿酸结石形成。半衰期28h，慢性肾功不全时适度减量。初始200～400mg／d，2／d。急性高尿酸肾病最大剂量600～800mg／d，当血尿酸降至360mmol／L可以减为维持量100～200mg／d。别嘌醇与排酸药同用加强效果，适合痛风石严重而肾功能无损伤者，可以促进沉积的尿酸盐溶出，使组织中痛风石溶解。此药耐受性较好，少数有胃肠道反应、腹泻、皮肤瘙痒、脱发、骨髓抑制。少数可有高敏性反应综合征伴有肾衰竭，表现为肝炎、严重表皮松解坏死，通常伴发热、白细胞溶解。对别嘌醇过敏者可以采用脱敏疗法。严重过敏者应用。
3．急性高尿酸性肾病的治疗 当尿尿酸排出＞900mg／d时给予别嘌醇。8mg／（kg·d），开始连用3d减为100～300mg／d。可同时加用乙酰唑胺500mg／d，然后减为250mg。碱化尿液5%碳酸氢钠静脉滴注，呋塞米40～100mg利尿处理，补充充足水分。当血肌酐、血尿素氮升高明显时进行透析治疗。如果肾盂和或输尿管结石阻塞，可行经皮肾造口术缓解压迫与梗阻。
4．无症状高尿酸血症的预防 当血尿酸＜475～535μmol／L（8～9mg／dl），没有痛风及肾病发生暂时无需药物治疗。绝对避免诱因发生，例如过劳、酗酒、创伤、精神紧张等。
5．继发性高尿酸血症的治疗 痛风的治疗原则见前。治疗原发病。降低血尿酸药物以别嘌醇首选，此时尿酸生成和排泄过多，应用排酸药物会加重肾负担从而引起肾功能下降。
6．其他疗法 某些中成药减少痛风发作有效。例如正清风宁，还可以减少尿蛋白。当出现高血压、冠心病、肥胖症、尿路感染和肾衰竭时给予对症处置。痛风石巨大或者引起破溃、瘘管时应外科处理，痛风关节炎亦可选用关节镜治疗。
（赵 玉）
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