低分子肝素

【药理作用】

低分子肝素（LMWH）是以普通肝素为原料，通过层析、化学修饰或酶降解的方法制得的分子量较小的片段。目前常用的LMWH包括依诺肝素、达肝素等不同制剂。与肝素一样，LMWH也是主要通过ATⅢ来增强其对凝血因子Ⅱa和Ⅹa的抑制（LMWH的抗因子Xa／抗因子Ⅱa比值为4∶1～2∶1，高于肝素），从而发挥抗血栓形成的作用。LMWH还可以作用于血管内皮、纤维蛋白溶解等多个系统，通过多种机制发挥抗血栓作用。

此外，LMWH尚具有抑制腹腔内肿瘤的生长和转移、抑制致敏原引起超敏反应、抑制肾小球系膜细胞增生等作用。

注：★　LMWH主要表现为抗凝血因子Ⅹa的作用，对抗凝血酶的作用较小，故在达到有效的抗凝作用的同时可以减少普通肝素所致的出血等不良反应。

【药动学】

低分子肝素可以经皮下或静脉注射途径给药，其中以皮下注射方式更为多见。不同制剂LMWH的半衰期不完全相同，但相差不大。相同剂量LMWH所获得的峰值抗因子Ⅹa活性，静脉注射比皮下注射高出近5倍。不管剂量多少，静脉注射后5min可达抗因子Ⅹa活性峰值，皮下注射则需要2～4h。LMWH静脉注射的半衰期约为2h，而通过皮下注射途径给药其半衰期为3～4h。LMWH皮下注射的生物利用度可高达90%甚至更高。每天皮下注射1～2次即可维持有效血药浓度，发挥有效抗凝力度。若皮下注射每天2次，48h后可达稳态抗因子Ⅹa活性。

LMWH主要通过肾脏清除，与剂量和血浆浓度关系不大。肾衰竭者，如尿毒症患者，消除半衰期延长。

【适应证】

1．STEMI 2007年ACC／AHA关于ST段抬高型心肌梗死治疗指南中指出，依诺肝素作为溶栓后的辅助用药，其抗凝效果是安全有效的。指南中推荐用量为：依诺肝素（要求血肌酐男性＜2．5mg／dl，女性＜2．0mg／dl），＜75岁的患者初始剂量为30mg静脉推注，15min后皮下注射1．0mg／（kg·12h），＞75岁的患者无需静脉注射，皮下注射的剂量减至0．75mg／（kg·12h）。无论多大年龄，若治疗期间肌酐清除率＜30ml／min，皮下注射的剂量为1．0mg／（kg·24h）。住院期间应维持依诺肝素的治疗，总计8d（Ⅰ／A）。

新指南推荐STEMI未接受再灌注治疗的患者，可在住院期间接受抗凝治疗总计8d（Ⅱa／B）。主张使用低分子肝素（Ⅱa／C），剂量同上述接受溶栓治疗者。

2．非ST段抬高型ACS 最近的一项荟萃分析表明：在短期（最多7d）使用阿司匹林的基础上皮下注射LMWH和静脉注射普通肝素，在治疗心肌梗死的安全性和疗效差异上无统计学意义，各种LMWH制剂之间差异无统计学意义。但LMWH具有使用方便和不需监测活化凝血时间等优点，因而在临床上被广泛应用。

对非ST段抬高型ACS患者进行危险评估后，LMWH为初始抗凝治疗的推荐药物之一。依诺肝素与普通肝素相比，前者降低死亡及非致死性心肌梗死终点事件的优势更好。《2007年AHA／ACC指南》中将依诺肝素列为非ST段抬高型ACS患者抗凝治疗的ⅠA类推荐水平。

3．PCI 以往在介入治疗中更多使用的是普通肝素，然而近些年随着临床实践的发展与研究的不断深入，LMWH已经被证实是一种可以在PCI术中安全有效使用的抗凝物质。

《2007年ACC／AHA／SCAI经皮冠状动脉介入治疗指南》指出，术前用依诺肝素抗凝者，如果末次皮下给药时间超过8～12h，应静脉给予0．3mg／kg依诺肝素；若末次皮下给药时间在8h以内，无需追加剂量（Ⅰ类）。

4．肺栓塞 近年来有相关研究对肝素与LMWH在治疗肺栓塞的疗效及不良反应等方面进行了分析比较，结果显示两者在抗凝方面的差异无显著性；LMWH组出血和血小板减少发生率则显著低于肝素组。LMWH替代肝素用于PE的治疗已成为一种趋势。

英国胸科学会（BTS）在新的PTE诊疗指南中提出：在PTE患者中，LMWH比UFH更受欢迎。不仅因为其有效性和较少的不良反应，而且相对于住院患者来说，也适用于门诊患者的管理；但同时提出，PTE抗凝治疗需要审慎地等待更新的研究成果。

【禁忌证】

严重凝血系统疾病、急性胃十二指肠溃疡、上消化道出血、脑出血、实施手术者以及患有肝素诱导的血小板减少症患者禁用。

【不良反应】

LMWH制剂临床应用的不良反应与肝素相似，但是发生率低于普通肝素，程度亦轻。常见的有出血、血小板减少症和骨质疏松症；少见的有低醛固酮症、血清转氨酶增高、游离脂肪酸增高、过敏反应和皮肤坏死。

1．出血仍然是主要的不良反应，虽然其发生率低于普通肝素，但对有出血倾向的患者仍应慎用LMWH。

2．LMWH制剂可引起血小板减少，虽然发病率低，也可因制剂不同而有差异。由于肝素依赖性血小板抗体与LMWH制剂具有极高的交叉反应性（90%），因此，肝素引起血小板减少者，不应换用LMWH制剂。

3．LMWH引起骨质疏松症的发生率明显低于普通肝素。

4．LMWH无论何种途径给药，均可引起血小板活性增高，有促进血栓形成的倾向，但其对血小板的激活同样低于普通肝素。

5．可见暂时性轻度至中度转氨酶增高。

6．偶有在脊柱或硬膜外麻醉和术后延长硬膜外导管留置时间时使用低分子肝素而发生脊髓内血肿，导致非常严重的神经损伤，包括长时间或终生瘫痪。

注：★　LMWH使用过程中无需密切监测APTT，但若出现皮下出血点、血肿、瘀斑等情况应引起高度注意，并需及时检查血小板计数及凝血时间。停药后凝血功能较快恢复，必要时可应用硫酸鱼精蛋白予以中和。

★　由于LMWH多采用皮下注射的方式，且注射部位多选择在腹部，故LMWH引起腹壁血肿的概率相对较大。接受LMWH皮下注射的患者一旦出现腹壁剧烈疼痛，触诊可摸到包块（尤其是在联用抗血小板药物的情况下），需警惕腹壁血肿的可能，以免延误病情。