哺乳动物神经系统中的催产素与加压素神经元

当前我们还缺少特异的、可靠的VP受体、OT受体抗体。迄今为止，神经肽受体的表达水平都是通过配基结合试验来判断的，这依赖于标记的特异拮抗剂或激动剂。研究显示，在脑内，V1a受体（V1aR）存在于嗅系统、新大脑皮层、基底神经节、齿状回、BST、CeA、VMH、外侧隔核、丘脑、室周围器官、脑干、脊髓。在一系列脑区上明确地发现有V1bR，如海马CA2区1/3的锥体细胞、前部杏仁核的少数细胞和PVH。在鼠脑中，OT受体比较突出地出现于副嗅球、前嗅核的卡列哈岛、杏仁中央核和延伸核、海马CA1区、VMH、伏隔核（NAc）、脑干、脊髓。有趣的是，一系列研究显示，在那些OT受体和V1aR共同表达的脑区，它们的表达形式可以显示明显的互补性质，这一点很漂亮地演示在大鼠的延伸杏仁核以及伏隔核。研究发现，OT受体的强表达水平是在CeA外侧部、NAc的壳部，以及沿着进一步延伸的杏仁核；而AVP受体的表达在CeA内侧部（medial part of the CeA，CeM）、NAc的轴心部，向内侧到杏仁核延伸的邻近区。有研究工作显示，CeA内的OT受体和AVP表达脑区之间的功能性连接，可能是恐惧行为中相反作用的基础。有意思的是，可能可以考察一下，在其他脑区是否也存在着这样一种回路，显示互补性的邻近表达形式［2］。

令人瞩目的是，仅有很少研究考察了人体VP受体和OT受体的水平及其分布。在用于啮齿类研究的时候，放射自显影研究典型地是用同一放射标记的肽，但我们不清楚，人类的受体跟啮齿类的受体是否展示同样的结合特征。还有，这种人类脑研究典型地是在人死后经过长时间进行的，相比之下啮齿类的脑标本在动物处死后即可获得。但即使在啮齿类实验中还是不清楚，多长的死后时间才会影响结合测定的效果。在人类以及非人灵长类脑，AVP和OT与脑内相应受体结合的实验结果，显示了某些令人瞩目的种系区别。相比于OT的结合，例如在Meynert基底核、下脚、内嗅皮层和杏仁核，AVP结合的差别较少，虽然结合是明显低的。一个很有前景的研究领域是发展了一种可靠的放射配基，以便用活体PET方法做神经成像研究。仅到最近才出现了几个新的有前景的放射配基产品，产品用18F、125I、11C同位素，但是这些化合物的应用仍然限于离体研究。当前的研究是让放射活性配基可以容易地穿透血脑屏障，从而使PET扫描研究OT和AVP受体将来可以在活体里面做［2］。

虽然已经在许多脑区发现有含OT和AVP的轴突纤维，但是也有一些建议被提出来，认为树突局部释放及随之而来的弥散，是一个重要的作用途径。就OT的树突释放而言，假定其基础分泌速率为0.13 pg/s，整个下丘脑的细胞外间隙为10 μl，其半衰期为10 s，有人估计了其有效半径。他们的计算结果提示，肽的浓度在1 min内可以达到260 pg/min，此浓度似乎与透析方法在视上核（SON）所测到的浓度结果相当；用微透析方法得到的是1000 pg/ml。仍然不清楚的是，OT释放后如何扩散，扩散到哪里去，扩散后达到何等浓度。在离开SON 4～5 mm的前脑隔核，在刺激SON以后，那里的OT浓度可以升高，但是此浓度要比SON的低10倍，虽然这种浓度对引起OT的反应可以是有效的。同样清楚的是，为了达到这样一个效果需要相当的延迟时间。这就是有关弥散作用的看法。另一种可能性是，下丘脑分泌的OT到达不同脑区，也有可能是通过含OT的轴突运输过去，然后释放，作用到特定的靶向脑区，而此脑区是表达OT受体的。表19-1是已经报道的脑区里面发现有OT和AVP纤维，而它们的神经调制作用也曾经在该脑区被描写过（参看图19-11）［2］。

表19-1　有催产素和精氨酸加压素神经纤维的脑区［2］

总起来说，多方面的实验结果提示，神经纤维释放的OT能够到达远离OT能的下丘脑核，起靶向的重要作用。一个有趣的模型被提了出来，此模型提示，在边缘系统中，除连续不断的弥散释放以外，神经肽的轴突释放可能提供局部准确时空的、点对点的调节，它调节神经肽的基础水平。神经肽以多种方式调制不同的脑结构，可能是有线路的、轴突的、快速的、局灶性的方式，也可能是非线路性的、弥散的、慢的、宏观的方式。这样一种“协调性”的双层机制是基于既有从下丘脑神经元的弥散，也有从侧枝到特定脑结构的靶向。这种看法最近被认为是伏隔核（NAc）OT来源的基础之一［2］。

调控生育和喂奶的下丘脑神经肽——催产素（OT），受到越来越多的注意，因为它也影响社会行为。但是，对于它如何到达有关的中枢脑区尚不清楚［11］。

OT的主要来源是下丘脑室旁核（PVH）、视上核（SON）和副大细胞核（accessory magnocellular nuclei，AN）。除了这些广为人知的神经内分泌组构以外，OT也吸引了越来越多人的兴趣，因为它作用在前脑，可以影响恐惧、信任及其他社会性行为。OT在杏仁中央核（CeA）有强的抗焦虑效应，CeA是实现恐惧反应的脑结构之轴心。在外侧CeA（CeL）局部给予OT，可以激活GABA能中间神经元亚群，从而抑制内侧杏仁核的神经元，减弱行为恐惧反应，而内侧杏仁核神经元是CeA向脑干输出的主要成分［11］。

虽然OT的这些行为效应是得到公认的，但是对介导OT到达杏仁核的通路还不很清楚，对其精确的细胞来源也不清楚。血液循环中的OT不能通过血脑屏障，所以一定有中枢的OT释放。过去20年来流行的看法是这样的：中枢OT的功能是通过下丘脑OT树突释放，然后被动地弥散到不同脑结构来实现的。OT受体（OTR）在整个脑的很多部位出现，但它们离开下丘脑有不同的距离，因此被动弥散将使得OT作用的时程方面以及信号传输特异性方面受到严重约束。这种限制可以得到克服，如果下丘脑OT神经元的远距离轴突投射也可以起作用的话［11］。

为了解决这个领域的重要问题，研究者企图寻找证据，以检验含OT的下丘脑发源神经元的轴突是否有功能性的OT释放。为了看到OT轴突，研究者选择性地用OT基因启动子表达荧光标记蛋白质，通过用重组腺相关病毒（rAAV）转染下丘脑神经元。由OT神经元上rAAV朝向的ChR2的表达与激活发现，离体条件下的蓝光照射触发了受体介导的杏仁中央外侧核（central lateral nucleus of amygdala，CeL）神经元活性的增加，增强了CeM抑制性突触后电流（IPSC）的频率；而在活体上，蓝光照射可以减少恐惧条件反应大鼠的情景诱发的冻结反应。因此，实验提供了直接的证据说明，局部OT的内源性信号在压抑CeA介导的恐惧行为方面起作用［11］。

上述CeA轴突释放OT的实验要点是：①制造了一个病毒，从而只在OT神经元上表达某种蛋白质，例如ChR2；②发荧光的OT神经元同时投射到前脑和垂体；③蓝光照射离体OT轴突，可以影响杏仁核神经元的活性；④活体蓝光照射杏仁核，诱发OT介导的恐惧反应降低［11］。

大量工作提示，OT和AVP与其他激素和神经递质的信号传送系统之间有功能性相互作用，包括性激素、多巴胺和5-羟色胺系统。例如，动物边缘系统OT受体的表达对于性甾体激素水平敏感，雌激素会上调OT受体的表达和刺激下丘脑释放OT，以及增加杏仁核OT受体的结合。另外，OT加工情感焦虑的效应是由5-羟色胺神经元介导的；下丘脑OT细胞表达多巴胺受体，而多巴胺能的和OT的传导通路汇聚到内侧前额叶皮层（mPFC）及腹侧纹状体，这些结构调节社会行为，包括配偶亲密，而这个相互作用可能对于这些行为的增强及/或酬报特征是关键性的。不过，对这些问题还没有专门地加以研究［12］。

正规的遗传学研究可以用来搜寻不同神经递质和神经肽系统候补基因变异体之间的相互作用，再关联到相关表型。一个广泛受到研究的变异体是靠近SLC6A4的启动子区，此基因编码5-羟色胺转运蛋白，后者显示这种相互作用。在控制了母亲的教育差别、抑郁症和婚姻不协调等条件以后，研究发现，具有低活性SLC6A4（5-HTTLPR(2)）变异体和OT受体SNP（rs53576）的父母，对于孩子的需要不太敏感，而且不能很有效地帮助孩子，当孩子们需要什么的时候。此外，SLC6A4变异体和OT受体rs2268498之间的相互作用与负性情绪有关联，负性情绪是一种关联到恐惧和悲哀的人格量度。AVPR1A多态性和音乐能力之间的关联对于SLC6A4基因型也是条件化的［12］。

这些关联特别令人感兴趣，因为成像遗传学研究显示，SLC6A4基因型对杏仁核的激活和结构有效应，对海马及扣带回皮层一个区之间的相互作用也有效应（用功能和结构连接性进行测量）（图19-3d）。此外，杏仁核-扣带回回路可以被5-羟色胺药物的急性处理所调制。应该注意，杏仁核-扣带回回路可以介导抑郁症及暴力症危险因子的增加。从行为方面看，这种基因-环境相互作用，今天在OT受体变异体的模式动物方面也被看到。近来发现，早期生活暴露于含社会成分的环境危险因子，如城市教养不良，可以影响同样的回路，如同处于评价性社会应激时的那种回路。因此，杏仁核-扣带回回路受5-羟色胺系统和OT系统变量的调制，也受它们的操控。这可能是一个研究领域，在那里5-羟色胺的和OT的两种社会行为系统相汇聚［12］。

图19-3　关于社会性情绪信息的加工，建议的调节性神经回路（彩图见图版此处）

建议的神经回路（包括脑区），在这里OT、AVP系统相关基因的变异体［指影响社会性行为而且跟自闭症谱系障碍（autism spectrum disorder，ASD）危险因素增加相关联的］以及5-羟色胺相关基因的变异体（指与抑郁症危险因子相关联的）相汇聚。（a）杏仁核的自上而下的调控（用黑色箭头表示），发源于前扣带皮层（ACC）和腹内侧前额叶皮层（vmPFC）；对于调节道德（moral）行为，后者特别重要。杏仁核的自下而上的调制（用红色箭头表示），来源于下丘脑神经元，它表达神经肽OT和AVP，此下丘脑神经元靶向到杏仁中央核（CeA）的不同神经元群体。来自杏仁核的投射经过下丘脑走向脑干，调节对社会性信号的自主性反应（用带点的箭头表示）。（b）MRI研究显示，OT受体（OTR）等位基因rs53576A携带者的下丘脑和ACC体积减小，此等位基因关联到容易产生ASD的危险因子（亮颜色表示强烈减少）。（c）功能性磁共振成像研究显示，当给予情绪性脸孔匹配的实验程序时，RS3、AVPR1A危险因子变异体与杏仁核激活的增加有关联。（d）MRI研究显示，SLC6A4及5 HTTLPR携带者的前扣带皮层结构减少（红色表示明显减少）。（e）当实行情绪脸孔匹配的实验程序时，单胺氧化酶A（monoamine oxidase A，MAOA）不同数目串联式（variable number of tandem repeat，vNTR）危险因子等位基因（与冲动性和强暴性相关）携带者的杏仁核被激活。（图引自［12］）

下丘脑可能是这样一个脑区，在那里遗传效应（影响OT受体）和性甾体激素的作用相汇聚。这将会令人产生很大兴趣，应该看一看腹侧和背侧纹状体、中脑和前额叶皮层（PFC）的多巴胺能轴心回路是否也显示了这种汇聚，因为动物研究有这种提示。即使现在，经典遗传学和神经系统水平资料的惊人汇聚，也进一步揭示了扣带回-下丘脑-杏仁核回路的作用，它们被看作转化效果的关键性靶，其目标是对准与神经肽相关联的疾病。为了成功解读这些资料还应该显示，由影像遗传学所提示的这种回路，一定也受急性给予神经肽之影响。根据现有的证据，这些想法大部分已经得到证明［12］。