哺乳动物中枢神经系统的神经肽

哺乳动物中枢神经系统的许多神经元都有神经肽，其作用之一是调制神经元活动。神经肽与氨基酸类递质不同，神经肽的释放往往不局限于突触特异化部位；释放以后，要弥散一段距离来发挥作用。神经肽的作用是通过G蛋白偶联受体（GPCR）的。有些神经肽，例如下丘脑肽/增食欲肽（hypocretin/orexin），它们只存在于一个脑区，因此释放这些肽的神经元可能有类似的功能；另一些神经肽，例如神经肽Y（neuropeptide，NPY），在全脑的许多部位都有。因此，在一个脑区合成NPY的神经元与在另外一个脑区合成NPY的神经元，就没有什么解剖学或功能上的关联。现在令人感兴趣的问题是，慢作用的神经调制物的肽与快作用的氨基酸递质在调节能量稳态、药物成瘾、动机、情感、睡眠-觉醒周期和神经内分泌等方面的相互作用［9］。

如同盲人摸象会有多种认识一样，我们对于中枢神经系统神经肽调制作用的看法也是如此。从细胞水平看，一般认为，神经肽的调制一定是通过快速的氨基酸（GABA、谷氨酸等）传递而进行的。当然，还有许多其他前景存在，但它们并不是互相排斥的。这里仅引用少数几个肽分泌的例子及作用，很可能在许多脑区是有代表性的。所用的许多例子都是关于下丘脑的，此脑区是神经肽被研究得最多的脑区。虽然我们讨论的是神经肽，但是有关神经肽起反应的机制、神经肽释放的机制等，可能也适用于脑的其他神经调质，如儿茶酚胺、5-羟色胺、腺苷、内源性大麻素及神经营养因子。神经肽可以对神经元的生理发挥直接作用，时程以秒、分钟计，也可以调制基因的表达，时程以小时、日计。本章所讨论的是神经肽直接的神经生理学作用［9］。

神经肽的命名开始时有点混乱，中枢神经系统神经肽的名字往往带有历史背景。例如，为表明某个肽的先驱研究者的最初发现，或根据某个推定的功能，就给了名字。因为许多神经肽是在调节激素释放的背景之下被发现的，所以神经肽的名字往往挂上了这种功能链接的关系。例如，与其名字相适应的生长激素抑制素（somatostatin），此肽来自下丘脑神经元，从下丘脑门脉循环释放，到达正中隆起部位，其作用是减少脑垂体生长激素的分泌。但是，合成生长激素抑制素的神经元，在大脑皮层和海马都有，而它们的功能与激素分泌调节没有关系；同样，下丘脑分泌的促甲状腺激素释放激素（thyrotropin-releasing hormone，TRH）、下丘脑视交叉上核（suprachiasmatic nucleus，SCN）昼夜节律时钟神经元分泌的加压素（vasopressin，VP）和胃泌素释放肽，这些神经肽的名称实际上与它们的局部功能并无关系［9］。

经典的看法是，含有神经肽的神经元代表一部分不寻常的神经元；但是现在看法变了，可能除了含有快速作用的氨基酸类递质以外，许多或多数脑内神经元都含有某种神经肽或几种神经肽，以及其他的神经调质。如果考察个别电子显微镜脑切片，切片含有突触终扣，而且终扣的固定方法是能够保留致密轴心小泡（DCV）的，则结果发现，某些终扣似乎仅含有清亮小泡，也就是含氨基酸的，而另一些终扣含有清亮小泡和DCV两者。然而，用下丘脑室旁核（paraventricular nucleus，PVN或paraventricular hypothalamic nucleus，PVH）组织做GABA免疫胶体金标记突触前终扣的重组连续超薄切片，结果发现，每个终扣至少含有少数几个DCV。这提示，除了快速氨基酸递质以外，多数GABA轴突也含有某些神经调制物。当然，有关这些神经调制物的释放和作用有何意义，还有待阐明。此外，因为所研究的轴突是含有GABA的，而这种情况在大细胞分泌神经元里并不存在，所以所看到的这种剖面像（profile）不可能是局部的催产素（oxytocin，OT）或加压素（VP）神经分泌细胞。同样，突触前终扣显示没有免疫胶体金GABA标记，它们中的许多可能是谷氨酸能的。这些轴突含有相当数量的DCV，而且DCV与小清亮小泡互相穿插。对于电子显微镜底下看到的DCV，需要复杂一些的考虑，因为如果用低于合适浓度的pH进行处理固定，则出于化学和渗透压的原因，DCV可能缺失。在这3种情况下，DCV就显示不出来，从而某些阴性报告可能为假阴性［9］。

另一个相关的问题是：是否所有含肽的轴突也一定含有快氨基酸递质？包括基于免疫细胞化学的结果，包括钙的数字成像及电生理学研究，有许多证据支持了一种看法：绝大多数肽能神经元也含有快氨基酸递质［9］。

虽然长期以来认为，下丘脑神经元应用大量的肽，但是现在也知道，其他脑区在这方面与下丘脑并没有很大不同，例如海马。研究海马脑区的GABA和谷氨酸传递是有悠久历史的，目前在海马上已看到，有相当数量的或者说大量的神经肽在那里合成，包括NPY、生长激素抑制素、血管紧张肽、胆囊收缩素（cholecystokinin，CCK）、强啡肽、脑啡肽、P物质（SP）等，特别是在抑制性GABA中间神经元里。海马锥体细胞经常作为一个首要的模型，用来研究谷氨酸神经元。现在这些神经元也被报道有肽表达，例如胆囊收缩素，特别是在神经疾病模型中，例如癫痫模型。从进化角度看，无脊椎动物肽的合成可以给我们某些启示，因为与脊椎动物有平行关系。在海兔中，每个经过鉴定的运动神经元，都被发现含有一个或多于一个不同肽类的神经调制物［9］。

大细胞分泌神经元提供了一个好的模型，可以用来研究肽的树突释放。如同轴突释放一样，这些细胞含有相当大量的含肽DCV，其数量可能比非大细胞含肽神经元高几个数量级，而非大细胞含肽神经元并无去到正中隆起或神经垂体的明确投射。非大细胞分泌神经元表达的肽仅为中等程度，应该是采用一般的树突释放形式，对于它们可能需要另作研究。从大细胞研究得到的结论不能完全扩展到非大细胞［9］。

在细胞水平上，肽通过调制不同的离子通道，增强或减弱神经元活性；也可以作用于突触前轴突的肽受体，增加或减少GABA或谷氨酸的释放。关于脑内肽的释放和反应，还有许多未回答的或没有讨论到的问题。其中一个关键问题是，多数与神经肽释放和反应有关的神经元，合成中等量或少量的肽，不像有些细胞合成很多量的肽。那么，对这些神经元也应当沿着探讨大细胞分泌神经元的足迹来进行解释吗？那些大细胞分泌神经元合成了大量的肽，而且是周密研究的对象，但是更多的神经元仅合成中等量的神经肽，它们是否应该具有不同的规定性特征、释放特征或引起反应的特征呢？［9］