非胆碱能神经递质调节药

中枢神经递质中除了乙酰胆碱（Ach）外，多巴胺（DA）、5-羟色胺（5-HT）、去甲肾上腺素（NA）和兴奋性氨基酸等与学习和记忆都有关，胆碱能替代疗法只能改善认知功能的一个特定区域（如注意力、学习和记忆能力）。痴呆患者大脑中存在广泛的神经递质异常，包括DA、5-HT、NA的减少和兴奋性氨基酸的异常增多等。可用于治疗痴呆患者脑内非胆碱能递质或受体的药物主要有。

（1）单胺氧化酶抑制药：单胺氧化酶（Monoamine oxidase，MAO）是一种黄素蛋白，能够催化内源性或外源性单胺类物质代谢，单胺氧化酶抑制药可使其失去生理活性。根据MAO的作用底物、分布位置和选择性抑制药的不同，将MAO分为两类：单胺氧化酶A（MAO-A）和单胺氧化酶B（MAO-B）。与痴呆相关的主要为MAO-B，MAO-B在脑内主要分布在5-羟色胺能神经元和神经胶质细胞中，通常以非极性芳香胺如多巴胺、苯甲胺、苯乙胺等为底物。AD患者脑中单胺类神经递质减少可能和MAO-B活性增强有关。最初MAO-B抑制药主要用于治疗帕金森病，而后在临床观察中逐渐发现其可改善患者的认知功能。

①司来吉兰（Selegiline）：司来吉兰又称丙炔苯丙胺（L-deprenyl），为MAO-B抑制药，是选择性单胺氧化酶抑制药的代表。目前认为本品有下列作用：a. 不可逆抑制MAO-B，促进多巴胺的释放和加速多巴胺的合成；b. 抑制6-羟多巴胺等物质引起的神经毒性作用，清除氧自由基；c. 促进神经营养因子的释放；d. 作用于N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，阻止大量钙离子内流，从而发挥神经保护作用。对照试验表明，轻、中度AD患者单用本品（10毫克/日），或合用维生素E（2 000单位/日）均可延缓病情发展。本品脂溶性高，口服易吸收，耐受性好。司来吉兰用于痴呆治疗可减缓痴呆进展，并且该药的不良反应很少，因此适宜于长期使用，但应避免与三环类抗抑郁药或选择性5-羟色胺再摄取抑制药合用。

②拉扎贝胺（Lazabemide）：拉扎贝胺是一种对MAO-B选择性更高的MAO-B抑制药，其代谢产物不是苯丙胺类。拉扎贝胺对脑内和外周器官的MAO-B均具有可逆性的抑制作用，与司来吉兰相比，拉扎贝胺不引起大鼠多巴胺损伤的同侧转变，并且用量比司来吉兰少。本品没有酪氨酸潜在作用，并且不干扰儿茶酚胺的摄取或释放，当单次口服剂量超过5毫克时，血小板中的MAO-B抑制率可达95%。

（2）NMDA受体拮抗药：N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体是一种对钙离子高度通透的配体门控性离子通道复合物，细胞内Ca2+浓度升高导致钙超载是神经元损伤的机制之一。慢性神经病变如AD，可导致脑内兴奋性氨基酸NMDA水平升高；阻断大脑中NMDA受体可延缓损害神经细胞的兴奋神经递质谷氨酸的释放，从而抑制NMDA受体介导的兴奋性氨基酸毒性，引起多种中枢神经损伤。

①盐酸美金刚（Menantine）：盐酸美金刚是NMDA受体拮抗药的代表，是目前世界范围内第1个用于治疗中、重度痴呆症的药物，也是目前惟一一个已上市的NMDA受体拮抗药。对痴呆症的主要类型阿尔茨海默痴呆、血管性痴呆及艾滋病性痴呆均显示出良好的疗效。美金刚最初作为帕金森症、痴呆等病的治疗药，现在各国都在应用。

盐酸美金刚与乙酰胆碱酯酶拮抗药因为作用机制的不同，有望成为第1个能用于早期、中期和晚期不同时期AD的治疗药物。美金刚与乙酰胆碱酯酶抑制药两种类型药作用机制的差别，提示两者在治疗中可互补，有研究提示美金刚与多奈哌齐合用较单用多奈哌齐更能减缓中度至严重型患者认知功能衰退。此外，本品用于血管性痴呆、神经痛、青光眼等适应证的Ⅲ期临床试验也正在进行之中。

②氟吡氨酯（Flupirtine，katadolon）：为三氨基吡啶类化合物，目前临床上作为中枢性非阿片类镇痛药使用。体内外研究表明，本品也是中枢性NMDA受体拮抗药，动物实验发现其能抑制谷氨酸对大鼠海马神经元细胞内Ca2+浓度的上升作用，并认为激活内向整流钾通道是氟吡氨酯的中枢性作用机制之一。由于氟吡氨酯具有神经保护作用，该药将也有可能用于AD的治疗。

（3）腺苷受体拮抗药：腺苷是一种内源性嘌呤，通过细胞膜上A1、A2、P三种亚型受体调节多种神经功能。腺苷对中枢神经有较强的抑制作用，咖啡因、茶碱是常见的腺苷受体拮抗药，均为黄嘌呤的烷基衍生物，但拮抗作用弱，临床疗效差。其衍生物丙戊茶碱为磷酸二酯酶抑制药，可抑制神经元对腺苷的重摄取，还通过抑制小胶质细胞过度活跃和降低氧自由基水平而产生神经保护作用，促进神经生长因子的合成，还具有血管舒张作用，可促进微循环，对脑能量代谢有改善作用。临床试验显示，其可增强脑局部葡萄糖代谢，延缓AD病情发展，明显改善治疗组患者认知功能及记忆力。

①丙戊茶碱（Propentofylline）：丙戊茶碱为腺苷受体拮抗药的代表药物，安全性、耐受性较好，但是持续时间短暂。

②登布茶碱（Denbufylline）：也是一种磷酸二酯酶抑制药，有舒张血管活性作用，可治疗脑血管功能紊乱。动物实验表明，大鼠口服30毫克/千克登布茶碱后，可通过提高大脑皮质、海马和纹状体中cAMP的水平而促进K+诱导的Ach释放。

（4）5-羟色胺受体拮抗药：5-羟色胺（5-HT）受体多集中于人大脑皮质神经元内，而在老年性痴呆中这些以谷氨酸作为神经递质的锥体神经元退化，内源性的5-HT会导致这些细胞过度超极化，内源性5-HT受体拮抗药通过阻断这种超极化作用而使退化的神经元谷氨酸能活化降低得以补偿。有报道葛兰素公司开发的5-HT受体拮抗药恩丹西酮（Ondaansetron）可增加与老年有关的记忆力减退患者的记忆能力。

（5）钾通道阻滞药：老年性痴呆的对症疗法是增加受损神经元生理性地释放神经递质。研究表明，非选择性的钾通道阻滞药通过延长去极化和延长突触前神经末梢的钙流入引起神经递质（包括乙酰胆碱）释放增加。钾通道阻滞药如4-氨基毗啶（Amionpyrdine）和阿米利定（Amiridin）等即通过增加动作电位时程来增加突触的效应。