-κ信号通路

NF-κB是一个多向性核转录调节因子，可调节趋化因子、黏附分子、生长因子、转录因子、氧化应激相关酶、免疫受体等基因的表达，参与骨代谢等多种生理过程。有研究认为， NF-κB信号转导途径在铁蓄积诱发的Fenton反应中扮演重要角色。

5.1 NF-κB信号通路概述

NF-κB通路包括REL家族、抑制蛋白家族和少量IKK复合物。REL家族由P50、P52、REL、P65和REL-B组成。这些亚基蛋白理论上存在各种同源及异源随机组合（18种）的二聚体，在正常细胞中常见的是P50-P65。二聚体蛋白通常以静息状态贮存在胞浆中，可在活化信号刺激下，由胞浆释放入胞核，结合于核内相应序列，影响基因转录。抑制蛋白家族包括P100、P105、Bcl-3、IκB-R、IκBα、IκBβ、IκBγ和IκBε八种抑制因子。大部分的NF-κB二聚体通过与胞质中IκBα、IκBβ、IκBε中的一个结合，其活性被抑制。一旦活化信号诱导，这些抑制因子被降解，二聚体释放就会核易位。IKK复合物主要用以调控IκB抑制因子，由α、β、γ三个亚基组成。

5.2 NF-κB通路的活化过程及活化信号

NF-κB活化过程存在经典与非经典两种主要途径：经典途径为NF-κB与抑制因子组成三聚体，在IKK催化下，IκBs被蛋白酶降解，NF-κB入核，诱导靶基因转录；非经典途径主要是P100降解成P52，P52与REL-B结合成二聚体的过程，此过程中IKK复合物不需要β和γ，但IKKα和NF-κB诱导激酶（NIK）必不可少，因此称为非经典通路。NF-κB通路的活化因素较多，一些生长因子、细胞因子、细菌、病毒、应激反应均能不同程度活化NF-κB转导途径。例如，外界刺激导致细胞内ROS增加，一方面通过膜受体酪氨酸蛋白激酶（Ras-MAPK）偶联NF-κB通路，依次活化Ras、Raf1、MAPKK和MAPK，MAPK的磷酸化能使带有IKK活性的S6激酶激活，从而降解IκBα，释放NF-κB；另一方面涉及IκB中Tyr磷酸化，进而活化NF-κB。

5.3 NF-κB信号通路在骨代谢中的地位

伴有铁蓄积的骨质疏松人群大多为绝经妇女，该人群的骨质疏松属于破骨活性升高的高转换型，而成骨活性仅是代偿性增强，并不占主要地位。因此，对骨质疏松伴铁蓄积的讨论，破骨活性较成骨活性意义更大。而在骨代谢中，破骨细胞的研究一直是重点、难点。破骨细胞分化过程中，巨噬细胞集落刺激因子（M-CSF）和NF-κB受体活化因子配体（RANKL）提供促破骨细胞分化信号，RANKL结合于破骨前体细胞表面受体RANK，刺激RANK胞内部分结合肿瘤坏死因子相关蛋白（TRAFs），该过程能进一步诱导多条信号通路（NF-κB、MAPK、NFATc1、Mitf），其中NF-κB是最重要的信号通路：TRAF6通过IKK激活经典途径，启动破骨细胞核内相关基因的转录，促进骨吸收。由此可见，NF-κB通路与骨质疏松，尤其是高转换型骨质疏松关系密切。

5.4 氧化应激——铁蓄积与NF-κB通路的桥梁

铁蓄积时，非转铁蛋白结合的铁离子浓度增加，胞内贮存铁的铁蛋白增加，大量胞内铁离子通过Fenton反应［①H2O2+Fe2+→·OH+Fe3++OH-；②Fe2++·OH→Fe3++OH-］催化自由基的形成。如前所述，ROS作为胞内第二信使，其浓度上升将活化NF-κB通路，进而促进骨吸收。笔者在前段时间实验中观察ROS对破骨细胞胞核及胞浆内NF-κB相关蛋白的影响，发现ROS能上调核内P65、P50水平，并下调胞浆P65、P50蛋白量；同时，胞浆p-IκBα表达在ROS高水平下显著增多；NF-κB活化组的破骨细胞TRAP阳性数增加，噬骨能力增强。综合以上文献结果推测：氧化应激可能是铁蓄积与NF-κB通路的桥梁，铁蓄积通过增加氧化应激水平，进而刺激NF-κB通路的活化，使破骨细胞分化能力上升，骨吸收增强，最终导致骨质疏松。

（王啸）