胰岛素受体是受体酶的典型代表，具有酪氨酸蛋白激酶活性。
胰岛素受体介导的Ras－MAPK信号转导机制如图14－11所示：①配体（胰岛素）与胰岛素受体α链结合后，受体的自身磷酸化开启了受体酶的活性位点，使其能够招募并磷酸化下游靶蛋白的酪氨酸残基（见第二节受体）。②胰岛素受体底物－1（insulin receptor substrate－1，IRS－1）上的酪氨酸残基被胰岛素受体磷酸化。③IRS－1的磷酸化酪氨酸残基与接头蛋白Grb2的SH2结构域结合。SH2结构域是指Src同源2结构域（Src homology 2domain），往往存在于受体酪氨酸激酶信号转导通路的接头蛋白中，能与其他蛋白中的磷酸化酪氨酸残基结合。④Grb2与Sos分子结合并使之活化。⑤活化的Sos结合Ras蛋白，促进Ras释放GDP而结合GTP。⑥Ras是小G蛋白成员，能介导多种信号通路。结合了GTP的Ras激活下游蛋白激酶Raf－1。⑦Raf－1通过级联的磷酸化效应依次激活下游的蛋白激酶MEK和ERK。⑧ERK在酪氨酸和苏氨酸位点被磷酸化后活化，进入细胞核使Elk1等蛋白质磷酸化，以此调节受胰岛素调控的一些基因的转录。
ERK是促分裂原活化蛋白激酶（mitogen－activated protein kinase，MAPK）的家族成员，MEK属于MAPKK（MAP kinase kinase）家族，而Raf－1则属于MAPKKK（MAP kinase kinase kinase）家族。细胞外胰岛素信号通过胰岛素受体－IRS－1－Grb2－Sos活化小G蛋白Ras后，再通过MAPKKK－MAPKK－MAPK（Raf－1－MEK－ERK）逐级磷酸化转导，因此被称为Ras－MAPK级联信号通路。这种逐级磷酸化的转导方式在激素信号转导的过程中是一种普遍现象，能有效地级联放大初始信号。
图14－11 胰岛素受体介导的Ras－MAPK信号通路
IRS－1的酪氨酸残基被胰岛素受体磷酸化激活以后，并不是只能与Grb2结合，事实上IRS－1能激活多种含有SH2结构域的蛋白质，如PI3K（phosphoinositide 3－kinase），继而通过PI3K－Akt信号转导通路来调节糖原的合成。其信号转导机制如图14－12所示：①②同Ras－MAPK信号通路。③IRS－1结合PI3K的SH2结构域并激活其活性。④PI3K将膜脂中的PIP2（磷脂酰肌醇4，5－二磷酸，lipid phosphatidylinositol 4，5－bisphosphate）磷酸化为PIP3（磷脂酰肌醇3，4，5－三磷酸，phosphatidylinositol 3，4，5－trisphosphate）。⑤PIP3产生后，结合Akt（又称PKB）的PH结构域将其锚定于质膜，同时招募蛋白激酶PDK1使Akt被磷酸化激活。⑥Akt能磷酸化多种下游靶蛋白的丝/苏氨酸残基，如糖原合酶激酶3（GSK3）。GSK3被磷酸化后为失活状态，由此导致糖原合酶（glycogen synthase，GS）处在非磷酸化的激活状态，促进了糖原的合成。最终，胰岛素通过PI3K－Akt信号通路达到促进糖原合成、降低血糖的结果。
图14－12 胰岛素受体介导的PI3K－Akt信号通路
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