肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）、IL－1等细胞因子的受体同属于不具有内在酶活性的膜受体，它们需要偶联细胞内的蛋白酪氨酸激酶，继而通过酶联反应激活下游的转录因子NF－κB，调节基因表达，称为NF－κB信号通路。
NF－κB（nuclear factor－kappa－B）首先发现于B细胞，是作为免疫球蛋白κ轻链基因转录所需的核内转录因子，后证实NF－κB是一种几乎存在于所有细胞的转录因子。NF－κB包括5个亚单位：Rel、p65、Rel B、p50和p52。p65、Rel和Rel B分别含有N－端Rel同源区（Rel homology domain，RHD）和C－端的反式激活结构域（transactivation domain，TD）。在RHD的C－端有一个核定位区域（nuclear－localization sequence，NLS），负责与DNA结合、二聚体化和核易位，而TD则与转录活化相关。p50和p52只有RHD而缺乏TD。两个亚基形成的同源和（或）异源二聚体与靶基因上特定的序列结合调节基因转录，不同的NF－κB二聚体在选择结合序列时可能略有差异，这是NF－κB通过不同的二聚体形式对不同基因的表达进行精细调节的一种方式。最常见的NF－κB二聚体是p65与p50组成的异二聚体。静止状态下，NF－κB在细胞质内与NF－κB抑制蛋白（IκB）结合成无活性的复合物。受体激活后，使IκB激酶（IKK）激活，IKK使IκB磷酸化后与NF－κB解离，NF－κB的NLS得以暴露活化，活化的NF－κB转位进入细胞核，作用于NF－κB结合相应的增强子元件，影响多种细胞因子、黏附因子、免疫受体、急性时相蛋白和应激反应蛋白基因的转录（图14－16）。
图14－15 EPO受体介导的JAK－STAT信号通路
14－16 TNF－α受体介导的NF－κB信号通路
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