可个性化精准治疗超级细菌的噬菌体

孙建和

上海交通大学农业与生物学院

教授

1　概要描述

1.1　噬菌体——高效、特异的抗菌机制

噬菌体是一类可感染细菌的病毒，绝大多数噬菌体都是通过感染、裂解细菌完成其感染和复制周期（见图1（a））。其中拥有双链DNA基因组的噬菌体因携带高效、特异的裂解酶–穿孔素（lysin-holin）裂菌系统，直接发挥对细菌细胞壁肽聚糖和细胞内膜的裂解和破坏作用，最终导致细菌崩解（见图1（b））。据此可实现基于噬菌体的抗菌治疗。

图1　噬菌体感染细菌（a）^[1]和细菌崩解（b）的电镜照片^[2]

1.2　噬菌体——未来抗菌治疗的主力

科学家研究发现，生物圈存在海量的噬菌体，总数达1031。例如，一滴海水经荧光染料染色，便可在显微镜下看到数量庞大的噬菌体荧光点（见图2）。同样，生物圈中也存在海量的细菌，总数约为1030，而且其中很大比例的细菌呈现对抗生素的严重耐药和多重耐药，导致超级细菌的不断出现和人类束手无策。全球范围内每秒钟发生噬菌体感染事件达1023，维持着噬菌体和细菌总量的动态平衡。未来，噬菌体作为超级细菌的克星必将大放异彩。

噬菌体感染具有高度宿主细菌特异性，基于这一特性，通过筛选特异性噬菌体可确保其在使用过程中不会干扰人体肠道正常菌群。而噬菌体在自然界如土壤、空气、水或生物体内的广泛分布，也赋予其高度的遗传多样性，可针对不同个体、不同耐药细菌提供足够种类和数量的特异性噬菌体，满足个性化、精准医疗的要求。

1.3　噬菌体——革命性的抗菌应用策略

那么如何匹配噬菌体与耐药超级细菌以及人体肠道菌群，实现在高效裂解耐药细菌的同时，维持肠道微生态平衡？未来将建设三大数据库，即噬菌体库、超级细菌库、肠道菌群库，通过云储存和云计算，建立三大数据库之间的内在关联和神经网络，实现针对不同人群、不同个体、不同耐药细菌的噬菌体个性化、精准治疗。这些云数据库包括噬菌体库、噬菌体基因组数据库、噬菌体裂解酶数据库、噬菌体裂菌谱数据库等；同时，包括耐药病原菌库、耐药病原菌库基因组学、蛋白质组学、代谢组学数据库等，以及不同人体肠道微生物组学等宏数据库。

图2　应用荧光染料SYBR Green染色显示海水中大量的噬菌体（绿色小点）^[3]

2　应用意义与前景

未来，一旦出现耐药病原菌感染，通过对临床样品中病原菌的单细胞基因测序和基于生物信息学的功能分子分析，并基于未来互联网技术的超级计算，可快速筛选出与耐药细菌和肠道菌群匹配的噬菌体，实现高效、个性化、精准抗菌治疗（见图3）。

未来，超级细菌不再可怕！

图3　基于噬菌体库、超级细菌库和肠道菌群库的神经网络系统和云计算技术实现个性化、精准抗菌治疗

【注释】

[1]Elizabeth pennisi.BIOLOY, New proteins may expand improve genome editing[J].Science 2015, 350(6256): 16 –7.

[2]Jed Fuhman.Brock biology of micro organisms[M].14th edition, Pearson Education,2015, 261.

[3]Jed Fuhman.Brock biology of micro organisms[M].the 14th edition.Pearson Education, 2015, 261.