的调节机制

大多数MMP必须经活化后才能发挥降解细胞外基质的作用。机体内MMPs活性的调节是一个复杂、精确的调控过程，包括酶原合成与分泌、酶原活化以及抑制剂的抑制作用等，它保证了体内生理状态下ECM的更新，对维持人体MMP的平衡具有重要意义。

（一）转录水平的调节

调节MMPs酶原合成与分泌的信号在基因转录水平发挥作用。多数MMP基因的调节序列区含有TATA盒，在此TATA盒前还含有多个转录调节因子结合位点（如转录因子激活蛋白－1结合位点）和多种原癌基因（如c－fos和c－jun）结合位点，协同调节MMPs的转录。当某种刺激因子引起细胞增殖、ECM产生增多的同时，也诱导了MMPs的表达，这可能是正常组织保持ECM动态平衡的重要机制之一。PKC、ras和src作为细胞生长调控因子也能介导MMPs的表达。此外，在健康人和病人组织中都发现了可以诱导MMPs表达的细胞外基质金属蛋白酶诱导剂（extracellular matrix metalloproteinase induer，EMM－PRIN）。通过对MMP－13的研究发现，多种细胞因子和生长因子能使c－fos、c－jun表达增加，并使其以异二聚体形式与转录因子激活蛋白－1结合位点结合，从而增强MMP－13的基因转录水平。研究表明，细胞因子、激素、生长因子、化学药物、肿瘤细胞、基质降解产物等都可以调节MMP基因的转录表达，如表皮生长因子（EGF）、肿瘤坏死因子－α、血小板衍生生长因子、碱性成纤维细胞生长因子和白介素－1（IL－1）能促进多数MMP mRNA的转录，而转化生长因子－β、视黄酸和糖皮质激素等可以下调其表达。与其他MMPs不同的是，MMP－2基因的调节序列不含TATA盒，其表达也很少受原癌基因的影响，被认为是一种典型的管家基因。

（二）MMPs的活化

MMPs常以无活性的酶原形式分泌，只有被活化后才能降解基质蛋白，也是控制细胞外基质降解的重要调节机制。MMPs的激活是一个多步骤的精细过程：MMPs酶原的前肽区包含一个半胱氨酸肽链内切酶开关序列，此序列与催化活性中心的Zn2＋结合成配位键，使酶的活性中心被覆盖，不能与底物接触；在某些条件下，激活剂可直接打断Cys－Zn2＋间的配位键，或引起前肽区裂解，使酶活性中心暴露而激活。研究表明纤溶酶系统在MMP的激活过程中起着决定性作用，纤维蛋白溶酶原能被其激活剂如尿激酶类纤溶酶原激活剂转变为纤维蛋白溶酶，后者是大部分的MMPs的强大激活剂。MMPs间的相互激活也是其酶原活化的重要方式，形成正反馈环。细胞因子、蛋白水解酶、自由基等也参与MMP酶原的激活。然而，MMPs的具体机制尚不完全清楚。

多数MMPs前体（proMMPs）是分泌到胞外被激活的，还有些MMPs前体激活是在细胞内。Pei和Weiss首次发现MMP－11前体在胞内受furin激活。MMP－11前体的C－末端含有有furin识别序列KX（R／K）R。其他几个MMPs，包括6个MT－MMP、MMP－23和MMP－28在其前肽也含有相似的基序（motif）。因此，这些MMPs的活性主要通过转录水平调节及内源性抑制剂调节。

（三）TIMPs调节

TIMPs是MMPs天然的，内源性特异性的抑制剂。TIMPs含有12个半胱氨酸残基，通过二硫键成对结合，形成高度紧密的三级结构，含两个不同的结构域，分别结合MMP酶原的羟基端和酶的活性部位。TIMPs主要从两个方面抑制MMPs的激活：在酶原活化阶段与MMPs以1∶1比例的非共价结合形成稳定的复合体，阻碍MMPs酶原活化；在活化的MMPs阶段与活化的MMPs形成紧密的复合体，进而抑制其活性。然而，TIMPs的作用并不局限于抑制，如TIMP－2具有在细胞表面协助MT1－MMP激活proMMP－2的作用。许多调节MMP基因表达的因子同样调节TIMP的表达，如TNF－α可增加MMP－1和TIMP－1的表达，而TIMP－2常伴随MMP－2的表达而表达，很少受细胞因子的诱导。另一类MMPs的抑制剂——α－巨球蛋白是非特异性蛋白酶抑制因子，对MMP有广谱的抑制作用。