的生物学功能

HGF作为一种多肽生长因子，具有强大的促分裂、组织形成、诱导上皮细胞迁移、侵袭以及诱发血管生成的作用，又因其受体存在广泛，HGF在多种组织器官的发生、发展、损伤修复以及恶性肿瘤的发展、转移中起着不可忽视的作用。HGF通过与其特异性受体c－Met结合引起一系列信号转导蛋白的酶促反应，促发相应生物学效应。

（一）HGF参与组织器官损伤再修复

正常情况下，机体血浆中含有少量的HGF，当组织受到损伤后，由IL－1、IL－6及TNF－α等炎症因子刺激HGF－mRNA表达升高，机体器官一方面通过自分泌形式，另一方面通过内分泌形式使血浆HGF的含量明显增高。在局部被激活而发挥促细胞运动、分裂及血管生成等作用，进而促进损伤组织的修复或重新构建。研究表明，HGF能促使原代培养肝细胞DNA的合成和细胞分裂。在实验性肝、肾、肺损伤的动物模型中，HGF大量表达，应用外源性HGF能明显增强对损伤器官的再生作用。

（二）HGF促进内皮细胞增殖和调节其功能

近年研究发现HGF是一种特异的促内皮细胞生长的因子。Bussolino等在人或鼠的血管内皮细胞培养液中加入人的天然HGF，8d后内皮细胞数量增加了16倍，用人的重组HGF刺激也获得类似结果，提示通过自分泌或旁分泌方式产生的HGF能刺激内皮细胞的分裂和增殖。比较研究发现，HGF刺激内皮细胞生长的作用比bFGF、VEGF强。HGF的产生受一些局部细胞因子的调节，如PGI2、PGE1、PGE2和HGF本身可促进HGF的合成和分泌，而TGF－β能强烈抑制HGF的产生。

HGF在保护和调节内皮细胞功能方面起着重要的作用。Matsumori等报道在急性心肌梗死早期血浆中HGF的含量明显增高。高血压研究发现，血浆中HGF水平与高血压的严重程度呈正相关，且有并发症如动脉粥样硬化的高血压患者高于无并发症患者，提示血液中HGF水平增高可作为早期心肌梗死和高血压严重性的一个指标。

尽管有许多报道认为HGF可促进血管内皮细胞的增殖，但也有学者认为HGF参与了某些疾病的血管内皮的损害。Nishimura等研究发现，随着视网膜动脉粥样硬化由0级发展到Ⅲ级，冠心病冠状动脉狭窄由1支发展到3支，糖尿病从无DR到非增殖性DR，再发展到PDR，血清HGF浓度相应升高，因而认为HGF参与了血管内皮的损害。Wang等也发现，HGF可以增加内皮细胞内膜型基质金属蛋白酶1（MMP－MT1）的合成和诱导MMP－2的激活，而MMP可以侵袭周细胞、分解上皮、破坏血管基底膜。白细胞黏附、集聚、渗出时均与内皮细胞相互作用，在内皮损害的发生发展中起重要作用，研究表明，HGF可以调节介导这一过程的黏附分子在内皮细胞的表达。DR血管内皮受损，伴随着周细胞的减少，加之高糖作用下多元醇旁路激活，使内皮细胞内山梨醇堆积，引起血－视网膜屏障障碍，严重时发生微血管闭塞。

（三）HGF诱发血管生成，促进肿瘤转移

HGF作为直接作用于血管内皮细胞的强效血管生成因子，可促进血管内皮细胞增殖、迁移，毛细血管样小腔形成。而血管生成对恶性肿瘤的进展有显著性作用。实验研究表明，HGF能破坏细胞之间的连接使细胞间黏附性减弱，刺激多种类型癌细胞迁移和侵袭。如HGF能明显增强整合素介导的黏附，使淋巴瘤细胞体外浸润力增加了6倍。Rosen等将离散因子处理的EMT6鼠乳腺肿瘤细胞静脉注射到同系动物体内，结果发现显著增强了这些细胞形成肺转移灶的能力。基质细胞和乳腺肿瘤细胞之间的相互作用，决定了肿瘤细胞的恶性作用。一方面，成纤维细胞来源的HGF能增强癌细胞的侵袭力和迁移力，另一方面，乳腺癌细胞又能分泌可溶性因子，作用于成纤维细胞，使之产生大量的HGF，反作用于癌细胞。许多研究报道HGF和（或）c－Met的表达，参与了人胃癌、结肠癌、直肠癌、甲状腺癌、卵巢癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌及肝癌的发生和进展。研究表明，内源性抑制HGF可以减低肿瘤细胞生长、恶性程度和转移，抑制信号传导。

（四）HGF抑制细胞凋亡

在原代培养的肝细胞中，Fas单抗诱导的肝细胞凋亡可以被HGF显著抑制，HGF可强烈诱导bcl－XL的表达，从而阻断Fas凋亡信号的传导。HGF可抑制化疗药物诱导的造血干细胞凋亡，其机制与HGF调节凋亡相关基因的表达有关，包括对bcl－2、Bax及p21WAFI／CIPI表达的调控。

（五）促进神经元的存活

近期体外研究表明，HGF可以显著增加神经轴突的生长，在沙士鼠5min短暂缺血诱导海马神经元死亡的动物模型中，缺血后纹状体内持续灌注HGF可显著抑制海马神经元的延迟性死亡，提示HGF可用于缺血性脑损伤的治疗。