与眼部新生血管形成

（一）糖尿病视网膜病变（diabetic retinopathy，DR）

1．单纯型DR Sone等对不同周龄的非胰岛素依赖型糖尿病模型Goto－Kakisaki（GK）大鼠和非糖尿病的Wistar大鼠眼内VEGF水平进行研究，发现从6～18周龄两者VEGF浓度均显著降低，但18～28周龄Wistar大鼠继续显著性降低，而GK大鼠VEGF水平保持不变。在28周龄，VEGF水平在GK和Wistar大鼠有显著差异，这表明眼内的VEGF水平在可观察到的视网膜增生性改变之前就已升高。为研究是否在新生血管形成之前VEGF就导致血－视网膜屏障损伤及其与时间的关系，Alikacern等将载有VEGF并可持续释放的共聚物装置植入兔眼的玻璃体腔，用强化的磁共振成像（MRI）测定和量化植入后不同时间点的视网膜渗漏情况，发现植入3d后，VEGF植入眼有显著的视网膜渗漏，平均的渗漏表面产物为（1．25±0．25）×10－5cm3／min；眼底荧光血管造影图像显示，植入4d后视网膜血管有相当程度的膨胀和扭曲；植入12d，平均的渗漏表面产物降到（5．83±1．38）×10－6 cm3／min；只有在植入2周后，才观察到视网膜新生血管的形成。这提示：持续释放的VEGF植入3d就引起血－视网膜屏障的损伤。植入空白装置的对照组，在整个过程保持正常不变，这直接表明玻璃体持续释放的VEGF足以导致血－视网膜屏障损伤。另外，Qaum等发现，1周时糖尿病大鼠视网膜中的VEGF mRNA比对照组高3．2倍，通透性比正常对照者高1．8倍，早期血－视网膜屏障损伤定位在视网膜小静脉和浅层的毛细血管。

2．增殖型DR（proliferative diabetic retinopathy，PDR）PDR患眼玻璃体中的VEGF水平升高。Malecaze等在糖尿病眼底新生血管膜中检测到VEGF mRNA。Lip等研究了PDR患者血浆中VEGF、可溶性VEGF受体flt－1以及冯威勒兰因子（内皮损伤或功能障碍的一个标志）和全视网膜光凝术后的相应改变，发现有PDR的患者血浆VEGF水平显著升高，且PDR患者的VEGF水平显著高于背景型DR的水平。PDR患者和正常对照组之间的可溶性VEGF受体flt－1无显著性差异。全视网膜光凝术后随访4个月，血浆VEGF水平显著降低，但血浆可溶性受体flt－1和冯威勒兰因子水平无显著性改变。

（二）年龄相关性黄斑变性（age－related macular degeneration，AMD）

脉络膜新生血管（choroidal neovascularization，CNV）是导致AMD视力丧失的主要原因，CNV发源于脉络膜血管，可产生渗漏及出血，可穿过Bruch膜到达视网膜神经上皮和色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）之间的腔隙。缺氧在CNV的发展中起重要作用。随着年龄的增长，脂质物质使Bruch膜变厚，氧由脉络膜至RPE和视网膜的扩散作用减弱。近年研究证实手术切除的CNV膜中有VEGF－A的表达，AMD伴CNV患者的玻璃体内VEGF－A的水平也明显增高。

VEGF－A诱导AMD的CNV产生可能有以下机制：在体外实验中，正常RPE由基底侧分泌VEGF－A至脉络膜毛细血管，缺氧时这种分泌明显增多。体内实验显示，3种VEGFR都分布于朝向RPE的脉络膜毛细血管内皮细胞上，认为RPE与脉络膜毛细血管有关，它可以调节脉络膜毛细血管的完整性及其有孔内皮细胞的通透性。随着年龄增长，尤其是AMD患者，这种调节功能被增厚的Bruch膜打乱，因为Bruch膜对水溶性成分通透性差，而VEGF是水溶性的，这样VEGF－A便不能到达脉络膜毛细血管，从而导致脉络膜毛细血管萎缩，致使视网膜外层缺氧，VEGF－A在RPE靠近Bruch膜一侧积聚，导致CNV产生。也有实验证明，诱导RPE过度表达VEGF－A可导致CNV产生。而且，动物实验中，视网膜下植入VEGF可导致猴CNV产生。总之，VEGFA在AMD的CNV产生过程中有重要作用，可以认为，VEGF－A在AMD的抗CNV治疗中是适宜的作用靶点。

（三）角膜新生血管

曾经发现，人角膜上皮细胞有非常低的VEGF基因表达，而在角膜上皮则未能检测到VEGF受体KDR或flt－4基因的表达。最近，Van Setten等采用特异性抗体对5例正常人角膜上皮VEGF的N－末端进行间接免疫组化染色，结果发现，所有切片的整个上皮均有VEGF的特异性着色，其中以上皮细胞的基底层着色最浓，而接近表面的细胞层着色较弱。而且，邻近外伤糜烂处的角膜上皮较未受损的角膜组织着色更浓。从而证实，VEGF样蛋白也存在于人角膜上皮。眼表外伤可能增强VEGF的表达，并在引起角膜新生血管化的一系列病理过程中起着重要的作用。