孢子到菌丝体到子实体的演变过程

球孢子菌病（coccidioidomycosis）是主要由粗球孢子菌（Coccidioides immitis）引起的，表现为急性良性无症状或自限性的呼吸器官原发感染。其发病局限于西半球，在美国西南部具有高度地方流行的特征。易感人群包括皮质醇激素治疗、恶性肿瘤化疗、器官移植患者及HIV携带者。绝大多数球孢子菌病患者呈隐性临床过程，并可自愈。具有临床症状的原发性感染常可消退，但可导致具有空洞的结节状病灶的残留、持续性肺炎或慢性进展性肺炎，罕见播散。妊娠妇女为发生播散性病变的高危人群，发病风险是一般人群的40～100倍。

粗球孢子菌为二态腐物寄生菌，自然情况下存在于土壤中。在自然界及大多人工培养基中呈真菌形态，吸入的孢子则在肺组织内转变为大的球体，其内生成无数内生孢子。球体成熟后破裂，内生孢子释放入感染组织内，并可形成新的球体重复上述循环。偶见菌丝形成。

1.临床特征　易感者因引吸入含真菌孢子的尘埃而感染。球孢子菌病的肺病变包括几种临床类型:原发性肺球孢子菌病，持续性原发性球孢子菌病及播散性球孢子菌病。

原发性肺球孢子菌病属病原体的急性感染，多数患者无症状，但球孢菌素的皮肤试验呈阳性。部分患者可经1～4周潜伏期后出现类似流感及肺炎等症状，如咳嗽、发热、头痛、胸痛、呼吸困难及全身不适感。少数患者可出现变态反应，表现为结节性红斑、多形性红斑及关节痛。胸部影像学改变轻微，可出现不规则的、轻微的或模糊的胸部浸润。本类型多为自限性，在2～3周自愈，罕见发生呼吸衰竭。

持续性原发性球孢子菌病具有以下几种亚型:持续性球孢子菌肺炎、慢性进展性肺炎、粟粒性浸润和结节（球孢子菌球），持续时间超过6～8周。持续性球孢子菌肺炎患者通常病情严重，伴有发热、胸痛、咳嗽及大片的肺浸润影（需很多个月才能消失）。慢性进展性肺炎的临床及影像学与结核病相似，病程可持续多年，以双肺尖的纤维结节性病变为特征，并可出现多发性空洞。粟粒性肺病变发生于少数原发肺感染的高危患者，预示感染的血行播散，临床进展迅速，在免疫抑制个体可发生暴发性呼吸衰竭，致死率高。偶尔肺炎发生部位可进展成边界清楚的球形结节（球孢子菌瘤或球孢子菌结节）或纤维空洞。球孢子菌瘤可发生于先前的肺炎浸润灶已清除后较长时间，常规胸片检查中发现，可有轻微的临床症状，影像学表现为肺上叶和中叶的孤立性结节状病灶，直径1～4cm，可误诊为肺癌，并可出现空洞及钙化。纤维空洞性球孢子菌病为症状性原发肺病变出现空洞所致，也可来源于残余病变。发生于肺实质内的薄壁空洞来源于坏死性支气管炎，厚壁空洞来源于残余结节状病灶的坏死及引流。多数空洞为孤立性，位于上肺，直径2～14cm。空洞多持续长时间，可导致反复咯血、进行性增大伴周围肺实质压缩、继发性细菌或真菌感染（曲菌多见），以及空洞破裂致脓气胸或支气管胸膜瘘。近半数空洞可自发闭塞。

播散性球孢子菌病不常发生，免疫抑制患者、妊娠妇女、黑人、墨西哥人及菲律宾人易感，男性患病风险高于非妊娠妇女1.5～6倍。最常见的肺外播散部位包括脑脊膜、皮肤及皮下组织、骨关节、肝、脾、淋巴结、生殖泌尿道及肾上腺。肺为最初的感染源，可在无症状的原发性感染后发生。预后极差。

2.病理学特征　坏死性肉芽肿性炎症是球孢子菌病的特征性组织反应，肉芽肿常含化脓性中心，大面积的化脓常见，特别是在肺炎病程的早期及肺外病变中。炎症反应中常出现大量的嗜酸性粒细胞，并可在周围肺实质中出现类似于嗜酸性粒细胞肺炎的区域。外科切除的残余肺病灶及球孢子菌球为包裹性纤维干酪样结节，直径0.5～3.5cm，多位于肺上叶胸膜下，近半数与支气管树相关，部分可出现空洞。镜下，病变中央为坏死，周围肉芽肿形成及混合性炎症细胞浸润。

病原体数目一般中等到多量，位于坏死组织内及其周围，偶可在组织细胞内出现。球体及内生孢子可同时出现，球体在HE染色切片上易于识别，是组织切片上主要显现的真菌。球体大，呈圆形，直径30～100μm，具有厚的棕褐色折光性的细胞壁。细胞壁围绕一空的中央，或包含小的嗜碱性内生孢子。内生孢子一般直径2～5μm。球体破裂释放出内生孢子，故内生孢子可出现于坏死区域。游离的内生孢子HE染色无法辨认，GMS染色可很好显示，PAS染色可显示内生孢子及不成熟的球体，但成熟球体细胞壁PAS染色阴性。菌丝体形式偶尔可见。在活动性肺病变及播散性病变中常见大量球体，而非活动性残余病灶中不易察见。粟粒型球孢子菌病的特征为DAD背景中的无数球体，而炎症反应轻微。

病变组织内出现特征性含内生孢子的球体即可做出明确的组织学诊断。但当有大量内生孢子仅少量球体时，粗球孢子菌易与其他真菌（如组织胞浆菌或隐球菌）相混淆，应仔细查找其内存在的少许特征性的球体。与酵母菌相比，粗球孢子菌无出芽形式，应查找以排除。有时小的粗球孢子菌球体很难与大的芽生酵母菌相鉴别，其鉴别诊断中有无出芽现象同样较为重要。

多数球孢子菌病经分离培养阳性而确诊，皮肤试验对诊断也有用，血清学试验有助于诊断及预后评估。血清学及病原体培养阴性的患者，组织病理观察是确诊的唯一手段。临床上单个球孢子菌瘤可被误为肿瘤，常外科切除而诊断，也可组织穿刺活检。免疫酶标抗体技术也有助于诊断。