胸膜间皮瘤导致的胸腔积液咋治

间皮瘤为一种少见的软组织肿瘤，来源于浆膜腔的间皮组织，它保存了多向分化能力，可以分化为上皮样细胞形态，也可分化为纤维细胞样形态。间皮瘤可发生于全身多处浆膜，其发生率高低依次为胸膜、腹膜、心包膜、睾丸鞘膜及心脏传导系统等。其中胸膜间皮瘤最常见，约占间皮瘤的50%。

胸膜间皮瘤（pleural mesothelioma）为一种少见的胸膜原发性肿瘤，来源于胸膜脏层、壁层、纵隔及横膈4部分胸膜，占胸膜肿瘤的5%，其余95%胸膜肿瘤均为转移性。国内发病率为0．02%～0．04%，国外为0．07%～0．11%。胸膜间皮瘤根据肿瘤生长方式和大体形态分为局限型和弥漫型两种，其发病机制、良恶性程度、治疗方法和预后等有所不同，将分别进行阐述。胸膜间皮瘤虽为少见肿瘤，但近年来资料显示发病率有上升趋势，具有发展凶险、误诊率高、早期诊断困难、无特殊有效治疗方法、预后差的临床特点。

一、局限型胸膜间皮瘤

局限型胸膜间皮瘤（localized pleural mesothelioma）表现为胸膜局限性生长的孤立性肿块，常为单发，生长缓慢，病程数年至数十年。70%～80%起源于脏层胸膜，20%～30%起源于壁层胸膜。病理上分为纤维型、上皮型和混合型，多数属良性，仅13%～20%为恶性。良性间皮瘤又称“胸膜局限性纤维瘤”或“胸膜单发性纤维瘤”。临床上局限型胸膜间皮瘤较弥漫型胸膜间皮瘤更为少见，手术切除预后良好，但易复发，少数可从良性转为恶性。任何年龄均可发病，以40—50岁男性多见。

（一）病因及发病机制

局限型胸膜间皮瘤的发病机制不明，其发生与石棉接触无关，但可能与下列因素有关：结核病引起的胸膜瘢痕、慢性炎症、病毒感染、放射线以及与铍、钍、人造矿物纤维、有机化合物、非特异性工业化合物接触等。

（二）诊断

1．临床表现　临床表现无特异性，约50%患者无症状，仅在X线检查时发现。当肿瘤增大或伴有胸腔积液时可有咳嗽、胸痛、气急等症状。

（1）咳嗽：为最多见症状，占54%，大多数表现为干咳。

（2）胸痛：占51%，主要因为肿块直接侵犯胸膜引起。

（3）气急：约占49%，当肿瘤明显增大或伴有胸腔积液时出现。

（4）发热：约占25%，而无任何感染证据。

（5）肺性骨关节病和杵状指：约占22%，大多见于肿块较大的纤维型，当肿瘤切除后症状明显减轻。

（6）其他表现：约25%患者可出现咯血、盗汗、乏力、消瘦、胸闷、上腔静脉阻塞综合征、心律失常、低血糖等。

（7）胸腔积液：极少见，这一点与弥漫型胸膜间皮瘤不同，仅有＜15%的良性间皮瘤伴有胸腔积液，多为浆液性。

2．辅助检查

（1）胸部X线：肿块位于肺外周，呈孤立的圆形或椭圆形阴影，密度均匀一致，边缘贴近胸膜，光滑清楚，偶有轻度分叶，其内一般无空洞和钙化。瘤体很大时可见肿块占据一侧胸腔，将气管、心脏及纵隔推向健侧。发生于叶间胸膜的间皮瘤，肿块长轴径与叶间裂走向一致。发生于脏层胸膜且有蒂的间皮瘤在X线透视下可见阴影随呼吸而运动，与肋骨的相对位置可有明显变化，具有诊断价值。胸腔积液极少见。

（2）胸部CT：形态同X线表现，肺门、纵隔淋巴结无肿大。CT检查有助于更清楚地了解肿块的部位、形态、大小和肿块与周围组织的关系。

（3）经皮穿刺活检：在CT或B超定位下经皮穿刺活检，有助于确诊。但因标本相对较少，难以定型。

（4）胸膜及胸腔镜活检：是确诊的重要手段，确诊率达80%～90%。有报道术中肉眼判断符合率仅50%，冷冻切片符合率亦不高，需联合免疫组化和电镜检查提高确诊率。

（5）开胸活检：为最可靠的确诊手段，但并发症多。

（6）纤维支气管镜检查：常无异常发现，有时可见支气管呈外压性狭窄。但有利于鉴别诊断，可除外支气管肺癌。

（三）鉴别诊断

1．周围型肺癌　周围型肺癌位于肺外周，邻近胸膜者肿块与胸膜关系密切，但肿块边缘不光滑，有毛刺，呈分叶状，邻近肺野可有癌性浸润征象。经皮肺穿刺针吸或活检找到癌细胞而确诊，也可通过纤维支气管镜抽吸或结合X线透视下穿刺、刷检、钳取而确诊。而局限型胸膜间皮瘤表面光滑，边缘无毛刺，瘤体有蒂为重要的鉴别点。

2．包裹性胸腔积液　包裹性胸腔积液在临床表现和X线上与局限型胸膜间皮瘤不易鉴别。胸部CT提示阴影的CT值低则有利于包裹性胸腔积液的诊断；在CT或B超定位下经皮穿刺抽吸活检有利于鉴别诊断。

3．结核球　结核球常为孤立的结节影，边缘一般清楚光滑，周围可有卫星病灶，临床上常有结核病史。经皮穿刺活检或胸腔镜活检或剖胸探查手术活检确诊。

（四）治疗

外科手术切除为治疗局限型胸膜间皮瘤的首选方法。原则是尽早地范围彻底地切除。本病绝大多数为良性，良性者切除后预后良好，治愈率达90%以上；仅有5%～12%的术后复发率，复发多在5～10年或更长时间后，复发瘤的病理表现一般与原发瘤相同，再次切除预后仍良好。恶性局限型胸膜间皮瘤占少数，亦应争取包括受累组织在内的彻底手术切除，术后辅以化学治疗或放射治疗；有报道行单纯切除术治愈率可达45%。偶见良性局限型胸膜间皮瘤在多次复发后变为恶性；或恶性局限型胸膜间皮瘤本身为弥漫型间皮瘤的初期表现，而后出现弥漫型变化，局部多处原发及淋巴血行转移，这两种情况手术切除预后差。局限型胸膜间皮瘤切除范围的确定：除切除瘤体本身外，若肿瘤起源于脏层，则需切除肺实质；若起源于壁层，则需行胸壁切除。术后应每年复查胸片，以便早期发现复发，及时再治疗。

二、弥漫型胸膜间皮瘤

弥漫型胸膜间皮瘤（diffuse pleural mesothelioma，DPM）来源于胸膜本身，几乎均为高度恶性，故又称为“弥漫型恶性胸膜间皮瘤（diffuse maligant pleural mestothelioma，DMPM）”或“恶性胸膜间皮瘤（malignant pleural mesothelioma，MPM）”。DPM是一种较少见的胸部恶性肿瘤。常发生于壁层胸膜或隔胸膜，病理上分为上皮型（60．6%）、混合型（27．3%）及肉瘤型（12．1%）。具有恶性程度高、病变广泛、进展快、诊断困难、无有效治疗措施的临床特点，病死率高，预后极差。随着工业的发展，尤为石棉的广泛应用，其发生率有逐年增多趋势。

（一）病因及发病机制

石棉纤维是DPM最重要的病因。石棉致DPM的机制尚不清楚，有学者提出物理刺激学说，认为石棉与DPM存在量效正比关系，且直径小而长的石棉纤维致癌性强，石棉通过抑制NK细胞活性使其识别和破坏恶性细胞作用减弱而发病。有学者从细胞分子水平阐明其发病机制：石棉纤维与炎症细胞相互作用引起介质和各种反应性氧物质的释放，致间皮细胞增殖或持久性遗传学改变，从而诱发DPM。另外有资料显示，10%～28%的DPM与石棉无关，与毛沸石的吸入及其他因素（同局限型胸膜间皮瘤的发病机制）有关。

（二）诊断

1．临床表现　发病年龄多在50岁以上，男性多于女性，男女之比为（2～10）∶1，多发生于右侧胸部。起病隐匿，常在胸部X线检查时发现，主要临床表现为持续性剧烈胸痛和呼吸困难。

（1）胸痛：因DPM恶性程度极高，早期主要为局部浸润，广泛累及胸膜、肋骨及肋间神经，晚期则通过淋巴和血行转移，故DPM胸痛发生较早，发生率高，为60%～80%。胸痛呈持续性，常较剧烈，用一般镇痛药难缓解，且有逐渐加重的特点，不随胸腔积液增多而减轻，也不因抽液后胸腔积液减少而减轻。

（2）呼吸困难：早期出现胸闷、气急，随胸腔积液逐渐增多而出现不同程度的呼吸困难，常呈进行性加重。

（3）胸腔积液：DPM患者胸腔积液的发生率为60%～90%，多为单侧，少数为双侧。胸腔积液呈进行性增多，久治不愈。

（4）其他呼吸道症状：随病程的进展可出现咳嗽、咯血等。

（5）不明原因的不规则发热：少数DPM患者在无感染证据下可出现不规则发热。

（6）血小板增多症：为DPM副癌综合征的一种表现，国外报道发生率高达42%。有学者认为DPM患者伴有血小板增多症其预后更差。

（7）其他副癌综合征表现：DPM还可出现发作性低血糖、关节痛、杵状指、高血钙、抗利尿激素分泌异常等表现。

2．辅助检查

（1）胸部X线：以胸膜改变和胸腔积液为主。典型胸膜改变为弥漫性不规则胸膜增厚和突向胸膜腔的多发性结节波浪状阴影。常并有大量胸腔积液，X线上呈大片致密阴影，纵隔向健侧移位。也可表现为叶间裂不规则增厚。

（2）胸部CT：诊断价值优于X线胸片，可对DPM的病变范围、程度、形态及胸内脏器累及情况做出判断。典型表现为胸膜广泛而明显的不规则增厚，在此基础上，可见多个新月形软组织阴影伸入肺内，与邻近肺交界面不规则，常合并有大量胸腔积液。还可见到胸壁、纵隔、横膈受侵犯的征象及肺门、纵隔淋巴结肿大；病变侧胸廓可收缩。

（3）胸腔积液检查：胸腔积液常规性状：多为血性，也可呈黄色液体；黏稠，易堵塞穿刺针头，比重高，为1．020～1．028；胸腔积液生化检查：蛋白含量高，葡萄糖和pH低，透明质酸和LDH升高。间皮细胞能分泌高酸性黏液物质如透明质酸，致胸腔积液黏稠，黏液可被链球菌透明质酸酶液化，硫紫染色呈紫色。胸腔积液细胞学检查阳性率不高，为20%～30%，各处报道不一，反复多次检查可提高阳性率。间皮瘤胶原纤维多，质韧，瘤细胞不易脱落，且在胸腔积液中细胞易变性，故胸腔积液细胞学检查对DPM的确诊率低。

（4）针刺胸膜活检：该方法简单易行，但因标本少，且为盲目采取，确诊率也低，为6%～38%。

（5）胸腔镜检查：此为DPM最好的诊断手段，可以直接观察整个胸膜和肿瘤以及肿瘤的形态特征、大小、分布及邻近脏器受侵犯的情况，在直视下多部位取到足够的活检标本，确诊率达92%～100%。对于原因不明的顽固性胸腔积液应尽早做胸腔镜检查。

（6）开胸活检：为最可靠的诊断方法，但损伤大，并发症多，一般不首选。以上方法均不能确诊或无条件行胸腔镜检查时选用。

（三）鉴别诊断

1．结核性胸膜炎：青年人多见，可伴有发热、潮热、盗汗、乏力等结核中毒症状。胸腔积液外观多数为草黄色，少数为血性，生化检查呈渗出液，胸腔积液中ANA明显升高。常为临床诊断，胸膜穿刺活检或胸腔镜检查可确诊。抗结核治疗有效，胸腔积液吸收消失。对抗结核治疗效果差，胸腔积液反复生长，胸痛有增无减，呼吸困难进行性加重的患者，要高度怀疑弥漫型间皮瘤的可能，应及时行胸腔镜检查。

2．胸膜转移性腺癌：肺腺癌或其他原发部位的腺癌可转移至胸膜，形成恶性胸腔积液。因DPM细胞结构复杂多样，易与胸膜转移性腺癌相混淆。鉴别点如下。

（1）光镜检查：镜下无上皮样瘤细胞和梭形瘤细胞相互移行过渡现象；若有这现象则支持DPM的诊断。

（2）组织化学检查：大多数肺腺癌细胞内不含透明质酸等酸性黏液物质，故用奥辛蓝及Hale胶体铁染色呈阴性，而间皮瘤细胞呈阳性。

（3）免疫组织化学检查：组化染色有一定假阴性或假阳性，而免疫组化直接检测肿瘤标记物，诊断和鉴别诊断的价值优于组化检查。腺癌细胞CEA和Leu M1（颗粒细胞抗原）大多呈阳性，而间皮瘤细胞为阴性。角蛋白、波形蛋白及间皮单克隆抗体阳性则有助于DPM的诊断。

（4）电镜检查：腺癌细胞表面微绒毛少而粗短。间皮瘤细胞表面则有较多细长的微绒毛。

（5）胸腔积液和肿瘤组织中透明质酸含量：腺癌患者一般较低，为DPM1／320～1／40。胸腔积液中透明质酸含量＞8μg／ml，或每克干的肿瘤组织中≥0．74mg，可排除腺癌。

3．包裹性积液（略）。

4．周围型肺癌（略）。

（四）治疗

弥漫型胸膜间皮瘤是一种高度恶性肿瘤，预后极差。文献报道自然病程中位生存期为8～14个月，确诊后绝大多数1年内死亡，3年生存率为7%～15%，5年生存率＜5%。原来主张积极手术切除以达治愈的观点已予摒弃，因DPM恶性程度高，生长快、病变广泛、手术范围大、创伤重、并发症多、手术死亡率高。有文献报道根治切除术病死率达9．1%～31%，而存活者中生存期仅8．5个月，故应严格掌握手术指征。目前为止，DPM尚无统一的标准治疗方案，也无一种有效的治疗措施，仍主张以外科手术为主要治疗手段，辅以化学治疗、放射治疗、免疫治疗等综合措施，以期提高生存率，减少或防止胸腔积液复发，减轻胸痛和呼吸困难等症状，提高生命质量。

1．手术切除　目前对手术切除效果有不同看法，与肿瘤的病理类型、性质、分期、发展趋势和患者自身的机体状况有关。有报道Ⅰ期患者术后3年存活率达42%，而有纵隔淋巴结转移者效果较差。从DPM生物学行为来看，主要为局部浸润，淋巴转移多见，不常有远处血行转移，故早期患者行彻底的手术切除是综合治疗的基础，即使是进展期患者术后亦可改善生命质量，并为放射、化学治疗创造条件，以延长生存时间。

手术指征可参考下列因素。

（1）年龄＜60岁。

（2）女性优于男性。

（3）全身状况良好者。

（4）预计术后肺功能测定FEV1＞1L／s者。

（5）无其他重要脏器疾病者。

（6）无明显胸痛者。

（7）胸CT提示肿瘤位于单侧胸腔，且无脊柱、食管、主动脉等重要结构的侵犯。

（8）临床分期为Ⅰ期和（或）Ⅱ期者。

（9）病理类型为上皮型或混合型者。

手术方式如下。

（1）胸膜切除术：切除范围包括胸膜和受累的部分胸壁、心包、横膈等，保留肺组织。

（2）胸膜肺切除术：切除范围包括胸膜和部分肺组织。

（3）胸膜外全肺切除术：又称之为“根治性切除术”或“广泛清扫术”，切除范围包括胸膜、一侧全肺、部分胸壁及部分心包和横膈、纵隔淋巴结。

2．化学治疗　多数学者认为化学治疗对DPM有一定疗效，为术后重要的辅助治疗或晚期患者的主要治疗方式。综合文献资料，目前对DPM有效的化学治疗药物有：多柔比星、顺铂、卡铂、环磷酰胺、甲氨蝶呤、氮芥、氟尿嘧啶、异环磷酰胺、丝裂霉素、依托泊苷和表柔比星等。化学治疗药物单药有效率为10%～20%，其中表柔比星单药有效率较高，可达43%；联合方案有效率为20%～44%，大多数学者认为表柔比星加顺铂的联合方案疗效较好。国外一项研究正将非小细胞肺癌一线化学治疗药物泰素帝和健择用于DPM的治疗，目前尚未见到研究结果的报道。DPM化学治疗分全身化学治疗和局部胸腔化学治疗两种方法，同时应用可控制或缓解胸腔积液生长，一定程度延长生存期。全身化学治疗用药同肺癌的化学治疗方法，在此不详述。局部胸腔内化学治疗可在手术过程中使用，有报道在术中切除病灶后用蒸馏水4000ml＋氮芥45mg浸泡患侧胸腔30min，以后未再有胸腔积液发生，疗效肯定；另有报道术毕常规在胸腔内留置化学治疗药物氮芥15mg或长春地辛4mg和生理盐水200ml，33例患者中位生存期为21个月，2年和5年生存率分别为36．6%和13．3%，明显地延长了生存时间。对不能手术或术后胸腔积液复发者可在尽量排尽胸腔积液后胸腔内注入化学治疗药物。胸腔内注入化学治疗药物常有：顺铂、卡铂、丝裂霉素、氮芥、氟尿嘧啶、环磷酰胺等。

力比泰（Alimta）为注射用培美曲塞二钠，属于抗叶酸制剂。与顺铂联合治疗胸膜间皮瘤：每21天500mg／m2，滴注10min以上。顺铂75mg／m2，滴注2h以上，应在力比泰结束30min后给予顺铂。给药前开始口服地塞米松4mg，2／d，连续3d。治疗前及治疗过程中注意补充叶酸和维生素B12，不良反应有贫血、食欲缺乏、转氨酶升高、疲乏、粒细胞减少、骨髓抑制、恶心、皮肤刺激、血小板减少等。

3．放射治疗　放射治疗主要起到一定程度缓解疼痛的作用，对延长生存期的作用甚微。一般用于术后或不能手术者的辅助治疗，常与化学治疗联合应用。

（1）体外照射：高能量X线行全胸外照射。外照射只能暂时减轻胸痛，控制胸腔积液生长程度，不能延长生命，且对肺有毒性，现不主张外放射治疗。

（2）腔内照射：胸腔内注入放射性核素如198　Au、32P、125I等可延缓胸腔积液生长和减轻胸痛。有少数报道可一定程度延长生命。但因价格昂贵，核素穿透力强而防护困难，取材不便，现很少应用。

（3）组织间照射：多采用术中组织间植入治疗，再配合姑息性切除术，能明显减轻胸痛，改善一般情况，放射量达50Gy时，瘤体可明显缩小，甚至消失。国外报道41例患者用此方法治疗，中位生存期达21个月，2年生存率为13%。

（4）快中子照射：快中子进入组织后产生的粒子穿透力差，组织行程短，但电离密度大，在相对局限的组织中对肿瘤细胞杀伤力强。有国外学者报道对一侧DPM患者行快中子3野照射，35d内给12次照射，共16．5Gy，放射治疗后4个月肿块消失，随访78个月良好。

4．免疫及生物调节剂治疗　胸膜腔内注入LAK细胞、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、卡介菌、β－干扰素、γ－干扰素等，可抑制癌细胞，增强淋巴细胞活性和局部浸润力，并使胸膜粘连，对胸腔积液治疗有效率达70%。

5．胸腔积液的治疗　呼吸困难为DPM的两大主要症状之一，主系大量胸腔积液和肺、胸廓运动受限引起，故DPM患者胸腔积液的治疗成为临床必要。具体方法如下。

（1）单纯胸腔穿刺抽液术：此为治疗DPM胸腔积液的基本方法，尤其是在终末期大量胸腔积液致血流动力学障碍及压迫症状时，胸腔穿刺抽液仍为减轻急性呼吸窘迫的重要方法。但其效果有限，且有因大量蛋白丢失而使全身情况恶化、气胸、胸腔感染等危险，故只能作为一种暂时缓解症状的方法。

（2）胸腔内注入化学抗癌药物：此为DPM治疗的一种常用方法，可以控制胸腔积液生长或减慢胸腔积液生长程度。化学治疗药物起两方面作用：一是胸腔内产生化学性胸膜炎，致胸膜粘连；二是杀伤肿瘤细胞，其中以前者为主。一般在抽出胸腔积液后或胸腔内安置引流管尽量排尽胸腔积液后注入化学治疗药物，每周1次。注入氮芥10～40mg／次，有效率66%；注入顺铂40～80mg／次，有效率66%，注入博来霉素40～60mg／次，有效率64%；注入多柔比星和丝裂霉素的有效率分别为39%、41%。

（3）胸腔内注入放射性核素（略）。

（4）胸膜粘连术（又称胸腔闭锁术、胸膜固定术和胸膜腔硬化术）：此方法目的为消除胸腔积液，缓解呼吸困难；消灭胸膜腔以阻止胸腔积液复发。机制为：采用物理、化学或生物的方法，使胸膜发生无菌性炎症，从而引起脏层和壁层胸膜纤维化，使两层胸膜粘连。有效的方法为经胸腔镜喷撒粘连剂，而通过抽水后胸腔内盲目注入粘连剂的方法效果不确切，易失败。常用粘连剂如下。

①滑石粉：为一种细粉末状的硅酸盐物质，入胸膜腔后对胸膜产生物理刺激，引起强烈的胸膜炎症反应，致胸膜纤维化和肉芽肿形成，胸膜腔永久性粘连闭合，有效率达87%。经胸腔镜喷撒滑石粉法是目前公认的治疗顽固性恶性胸腔积液的有效方法，又因价廉、不良反应少而得到推广应用。指征：全身情况良好，能耐受胸腔镜检的DPM患者。剂量：每次＜5g。不良反应：发热、胸痛，对症处理很快消失。

②四环素：为一种酸性抗生素，胸腔内注入治疗胸腔积液的机制为：a．直接刺激胸膜，引起无菌性炎症；b．破坏壁层和脏层胸膜的间皮细胞；c．增加胸膜毛细血管渗透性，使凝血因子聚积在胸膜腔；d．灭活纤维蛋白溶解活性，最终使胸膜纤维化，胸膜腔闭锁，有效率50%～80%。剂量：每次15～20mg／kg，每次最大剂量＜2g。不良反应：发热、胸痛，注入四环素前胸腔内注入利多卡因可明显减轻胸痛。

（5）胸腔内注入生物调节剂（略）。

6．对症及支持治疗　胸痛为DPM的主要症状，局部姑息性放射治疗可缓解疼痛，但作用有限，且不能持久，故应选择强效镇痛药加强镇痛治疗。对发热患者，可予吲哚美辛（12．5mg　3／d或25mg 2／d）对症处理；也可予口服泼尼松（20～30mg　1／d）治疗，起到解热，提高食欲和改善生命质量的作用。对一般情况差和病情进展逐渐衰竭的患者，应积极营养支持治疗。

（王　璞）

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