希美加群（）

1．希美加群的药效学和药代动力学美拉加群（melagatran）可与凝血酶的活性位点直接结合而抑制凝血酶的活性。希美加群是美拉加群的前体物质，口服后经小肠吸收并迅速转化为美拉加群，其血浆半衰期为3～ 4h，可每日2次给药。迄今为止，未发现可能影响其吸收的食物或药物。由于希美加群的抗凝反应具有良好的可预测性，以至于不需要凝血监测。其活性形式美拉加群经肾脏清除。因此，在肾功能不全的患者和老年人，需要调整剂量。

整形外科高危患者血栓的预防、静脉血栓栓塞症的治疗、非瓣膜性心房颤动患者心源性栓塞事件的预防以及对于近期心肌梗死患者复发性缺血的预防，均有一些临床试验对希美加群的作用进行评价。希美加群是目前惟一的一个口服直接凝血酶抑制药且不需要抗凝监测，有着广泛的应用前景。

2．希美加群的临床应用

（1）静脉血栓的预防：对于静脉血栓的预防，希美加群与皮下美拉加群联用或作为单药治疗，已经与低分子肝素或华法林进行了比较。整形外科手术美拉加群抑制凝血酶Ⅱ研究，入选择期髋关节或膝关节成形术的患者，对皮下美拉加群（术前给药加术后每日2次给药1～3d）后口服希美加群治疗（以不同剂量）与皮下达肝素治疗（手术前晚上开始，5　000U每日1次）相比较。希美加群／美拉加群联合治疗的效果和安全性均可见显著的剂量反应关系。

由于手术部位有出血过多的趋势，随后的“整形外科手术美拉加群抑制凝血酶Ⅲ试验”取消了术前的美拉加群用药，入选的2　788例髋关节或膝关节成形术的患者随机接受术后皮下注射美拉加群后口服希美加群治疗，或者术前12h开始接受皮下依诺肝素治疗。尽管静脉造影证实的近端深静脉血栓和有症状的肺栓塞的发生率在希美加群／美拉加群组和依诺肝素组相似（分别为5．7%和6．2%），但希美加群／美拉加群组的全部静脉血栓栓塞症的发生率略微增高（分别为31%和27．3%）。

完成于2002年的EXPRESS研究，入选髋关节或膝关节成形术的患者并随机接受希美加群／美拉加群或依诺肝素治疗。希美加群组，患者术前应用皮下美拉加群2mg，随后在术后的当晚给予皮下3mg的剂量，然后口服希美加群（24mg，每日2次）。在依诺肝素组，在术前的晚上开始给予皮下依诺肝素（40mg，每日1次）。主要终点即静脉造影证实的深静脉血栓和有症状的肺栓塞，在希美加群／美拉加群组和依诺肝素组的发生率分别为2．3%和6．3%（P＜0．001）。有症状的静脉血栓栓塞症少见，希美加群／美拉加群组出现8例，依诺肝素组出现12例。尽管希美加群／美拉加群组的出血比依诺肝素组更常见（分别为3．3%和1．2%），但致命的出血、重要器官的出血或需要再次手术的出血在两组之间无差异。因此，希美加群／美拉加群治疗，与依诺肝素治疗相比，深静脉血栓和肺栓塞的发生率下降了63%。

在北美，由于许多患者行脊髓麻醉，故整形手术患者的血栓预防开始于术后。为评价这种情形下希美加群的治疗应用，the　Platinum－Hip试验入选全髋关节成形术的患者并随机接受口服希美加群（24mg，每日2次）或依诺肝素皮下注射（30mg，每日2次）7～13d。对其中1　557例有静脉造影结果的患者进行分析。两种药物的治疗均从术后的早晨开始。到第12天时，静脉造影证实的深静脉血栓和肺栓塞的总发生率在希美加群组和依诺肝素组分别为7．9%和4．6%（P＜0．05），而深静脉血栓的发生率分别为3．6%和1．2%（P＜0．05）。严重出血的发生率在两治疗组相似（分别为0．8%和0．9%）。因此，在全髋关节成形术的患者，术前开始希美加群24mg，每日2次的效果不如依诺肝素。

The　Platinum－Knee试验对希美加群与华法林在择期膝关节成形术患者血栓预防中的作用进行了比较，680例患者随机接受术后希美加群（24mg，每日2次）或华法林（国际标准化比率INR保持在2．0～3．0）。希美加群组和华法林组总的深静脉血栓发生率分别为19．2%和25．7%（P＝0．07），而深静脉血栓或有症状肺栓塞的发生率分别为3．3%和5．0%（P＞0．2）。严重出血的发生率在希美加群组和华法林组无显著差异（分别为1．7%和0．9%）。

为确定希美加群24mg，每日2次的剂量对术后血栓的预防是否理想，希美加群减少血栓栓塞试验的第一期入选了2　301例择期膝关节成形术的患者，随机接受两种剂量之一的希美加群（24mg或36mg，每日2次，不监测）或华法林（INR保持在2．0～3．0）。希美加群治疗在手术后次日早晨开始，而华法林的首次剂量在手术的当天晚上开始。主要终点即总的静脉血栓栓塞症和所有原因的死亡复合终点，在36mg剂量的希美加群组显著低于华法林组。同样地，近端静脉血栓栓塞症和所有原因的病死率也较低（分别为2．7%和4．1%），尽管这一差异未达统计学意义。希美加群24mg剂量组、36mg剂量组和华法林组的严重出血发生率分别为4．8%、5．3%和4．5%，差异无统计学意义。

目前现有的资料表明：①对髋或膝关节成形术后的血栓预防，术前皮下美拉加群和术后口服希美加群联合治疗比依诺肝素治疗更有效，但可能导致更多的出血。②对膝关节成形术后的血栓预防，术后希美加群36mg，每日2次可能至少同华法林等效。然而，与华法林不同，希美加群不需要监测而带来治疗上的巨大便利。因此，对于高危患者的延长期院外预防，希美加群可能特别有用，这一观念需要未来更多的研究进行验证。

（2）静脉血栓的治疗：THRIVE（thrombin　inhibition　in　venous　thromboembolism）Ⅰ是一项剂量探索性Ⅱ期研究，入选350例静脉血栓形成患者随机接受希美加群（剂量范围，24～60mg，每日2次）单药治疗或者皮下达肝素后加华法林治疗2周。根据随访期静脉造影结果，血栓消退加临床症状改善的发生率在两组相似。出血的发生率在两治疗组相似。建立在这些资料的基础上，最近完成了一项比较口服希美加群单药治疗（36mg，每日2次）6个月和依诺肝素治疗（1mg／kg，皮下注射，每日2次）后加华法林治疗（使INR保持在2．0～3．0）6个月的Ⅲ期安慰剂－对照双盲试验，共2　498例静脉血栓栓塞症患者进入试验，1　249例随机接受希美加群，1　249例随机接受依诺肝素和华法林。主要终点为复发性静脉血栓栓塞症，在希美加群组和依诺肝素／华法林组的发生率分别为2．1%和2．0%，差异无统计学显著性。在希美加群组和依诺肝素／华法林组，严重出血的发生率分别为1．3%和2．2%，差异无统计学显著性。在希美加群组和依诺肝素／华法林组，所有原因的死亡率分别为2．3%和3．4%，差异同样无统计学意义。

该研究表明，对静脉血栓栓塞症患者的初始治疗，口服希美加群治疗与传统的低分子肝素之后加华法林治疗一样安全有效。与低分子肝素不同，希美加群可以口服，与华法林相比，希美加群不需要抗凝监测。因此，希美加群比传统的治疗更加便捷。

希美加群预防静脉血栓栓塞症患者复发性血栓形成的作用也已得到评价。The THRIVEⅢ试验入选了1　233例已经完成6个月抗凝治疗的静脉血栓栓塞症患者，随机接受希美加群（24mg，每日2次）或安慰剂再治疗18个月。主要终点为复发性静脉血栓栓塞症，在希美加群组发生12例，在安慰剂组发生71例（危险比，0．16；P＜0．001）。严重出血在希美加群组发生6例，在安慰剂组发生5例，无致命出血或颅内出血事件的发生。

（3）心房颤动：心房颤动患者有着较高的缺血性脑卒中的风险，许多患者需要长期口服华法林抗凝治疗。但由于华法林抗凝效果受饮食等多种因素的影响，个体间差异较大，需要定期检测INR以保证安全性和疗效，给患者带来很大的不便。一些研究对心房颤动患者的治疗中，希美加群能否取代华法林进行了探讨。在SPORTIF（the　stroke　prevention　using　oral　thrombin　inhibition　in　atrial fibrillation）Ⅱ试验中，257例患者随机接受三种剂量之一的希美加群（20、40、或60mg，每日2次）或华法林（INR保持在2．0～3．0）。对希美加群治疗不做抗凝监测。12周后，希美加群组发生短暂脑缺血发作的人数更少（分别为0．5%和3%），希美加群组有1例患者发生缺血性脑卒中，相比较，华法林组则无1例发生。希美加群组未发生任何严重的出血事件，但在华法林组发生1例严重的非颅内出血事件。

SPORTIFⅡ试验的良好结果促进了两项比较希美加群和华法林的Ⅲ期临床试验的实施。SPORTIFⅢ试验使用开放设计，在欧洲进行，而双盲的SPORTIFⅤ试验在北美进行。两项试验均入选了至少有一个脑卒中危险因素的非瓣膜性心房颤动患者。SPORTIFⅢ试验中3　407例患者随机接受希美加群（36mg，每日2次）或华法林（使INR保持在2．0～3．0）12～26个月。在意向性治疗分析中，希美加群组有40例脑卒中（缺血性或出血性）或全身性栓塞事件（事件发生率为每年1．6%），而华法林组有56例脑卒中（事件发生率为每年2．3%），差异无显著性。对于那些继续接受治疗的患者，希美加群组有29例缺血性脑卒中或全身性栓塞事件，而华法林组有52例脑卒中（P＝0．018）。希美加群和华法林治疗的严重出血年发生率相似（分别为1．3%和1．8%），而希美加群治疗的严重加轻微出血的年发生率显著低于华法林（分别为25．5%和29．5%，P＝0．007）。所有原因的年死亡率在两治疗组均为3．2%。

SPORTIFⅤ试验注册了3　922例患者。在意向性治疗分析中，希美加群组有51例脑卒中或全身性栓塞事件（事件发生率为每年1．6%），而华法林组有37例脑卒中（事件发生率为每年1．2%），差异无显著性（P＝0．13）。希美加群组和华法林组严重出血事件的发生率相似（分别为2．4%和3．1%，P＝0．16），而在两治疗组的参加者中颅内出血的发生率为0．06%。

当把SPORTIFⅢ试验和SPORTIFⅤ试验的结果进行合并时，脑卒中和全身性栓塞事件发生率的绝对差为0．03%，希美加群组低于华法林组，差异无显著性。希美加群和华法林治疗的严重出血发生率分别为每年1．9%和2．5%（P＝0．54）。因此，这些研究表明，不监测的希美加群治疗与调整剂量的华法林治疗同样安全有效。在SPORTIFⅢ试验和SPORTIFⅤ试验中，对华法林的监测做的很好，在SPORTIFⅢ试验和SPORTIFⅤ试验中分别有81%和83%的患者INR值在1．8～3．2这一治疗范围内。相反，一些研究显示在社区环境下监测华法林治疗时，INR在上述治疗范围内患者比例＜50%。因此，SPORTIF试验是将希美加群治疗与理想控制的华法林治疗进行了比较，结果令人振奋。

（4）心肌梗死：心肌梗死急性期抗栓治疗包括强化的抗血小板治疗和抗凝治疗，其中抗凝治疗主要应用静脉普通肝素或皮下低分子肝素，而急性期过后，主要以抗血小板治疗为主。而近期一些试验探讨了口服希美加群在心肌梗死患者的远期疗效。Ⅱ期ESTEEM试验入选了近期（过去14d内）患有ST段抬高或非ST段抬高心肌梗死的患者，将希美加群治疗与安慰剂进行了比较。所有1883例患者在常规治疗的基础上随机接受口服希美加群（剂量为24、36、48、或60mg，每日2次）或安慰剂治疗6个月。与安慰剂相比，所有四种剂量的希美加群均显著降低主要终点包括所有原因的死亡、心肌梗死和严重复发性心肌缺血的发生率，降低幅度大约为4%。当四种剂量合并的希美加群组与安慰剂治疗相比较时，复合终点显著降低24%（从16．3%降至12．7%；P＝0．036）。两治疗组的死亡率都低且相似。Post　hoc分析显示，希美加群治疗与安慰剂相比，使所有原因的死亡、心肌梗死和脑卒中复合终点从11．1%降至7．4%。安慰剂组和希美加群组严重出血的发生率分别为1%和2%，在统计学上差异无显著性。安慰剂组和希美加群组轻微出血的发生率分别为13%和22%。

希美加群最重要的不良反应是肝酶增高。总的说来，4%～10%的长期接受希美加群治疗的患者发生丙氨酸氨基转移酶的增高。这一问题一般发生在治疗的6周～4个月。即使继续使用希美加群治疗，丙氨酸氨基转移酶水平的增高也是无症状的、可逆的。比较而言，4%～8%的接受肝素或低分子肝素治疗的患者，1%的接受华法林治疗的患者发生转氨酶水平的增高。尽管希美加群治疗时转氨酶的增高看来是良性的，但尚需更多的资料来证明。有可能在开始希美加群治疗时，需要监测肝功能检查结果，就像给患者启用他汀类药物时的做法一样。如果发现异常则应停药，或者在继续用药的同时对患者密切监测，以确保肝功能检查结果回到正常。