抗血小板药物的作用特点

1．阿司匹林　大量临床试验已证实了阿司匹林在心血管疾病治疗中无可争议的地位。阿司匹林通过使环氧化酶失活而抑制血小板激活剂TXA2的合成。体内有两种环氧化酶，环氧化酶－1和环氧化酶－2。血小板中只有环氧化酶－1，由于血小板是无核细胞，没有重新合成还氧化酶的能力，一旦酶的活性被抑制，其作用可持续至血小板的整个寿命周期。环氧化酶－2存在于内皮等有核细胞中，介导前列环素的合成，阿司匹林对此酶也有抑制作用，但内皮细胞具有重新合成该酶的能力，因此常规剂量下的阿司匹林对具有抗栓作用的前列环素的表达影响较小。TXA2只是90多种血小板激活剂中的一种，因此一般认为阿司匹林是一种相对弱的血小板拮抗药。

阿司匹林口服后吸收迅速，30～40min血浆浓度达到高峰，但肠溶制剂需3～4h血浆浓度方可达到高峰。尽管阿司匹林迅速从血液循环中消失，但一旦作用于血小板，其对环氧化酶的抑制是持久的，除非有新的血小板合成。循环的血小板每日更新约10%，因此停用阿司匹林后需5～6d才能使患者50%的血小板功能恢复正常。

临床上有一部分患者应用标准剂量的阿司匹林却无明显疗效，仍有血栓事件发生，由此提出了阿司匹林抵抗问题。准确定义阿司匹林抵抗是一个难题，没有100%有效的药物，人们并未期盼阿司匹林可以防止所有的血栓事件，但是应该明确哪一部分患者应用阿司匹林时疗效较差，这些患者可能存在阿司匹林抵抗。对于服用阿司匹林而再次发生血栓事件的情况有几种解释。即使阿司匹林有效地抑制了TXA2介导的血小板聚集，阿司匹林已经起到了“治疗效果”，但是体内还有其他因子可以激活血小板，这些因子如果有足够量，就可以超过阿司匹林的抑制作用，导致血小板的激活；此外，因为患者体内血小板激活程度的差异，有时需要超过常规剂量的阿司匹林才能达到治疗效果；最后，由于某些原因，一些患者可能存在一过性或持久性的阿司匹林抵抗现象。出现阿司匹林抵抗现象的确切机制目前尚不十分清楚，报道的发生率为8%～26%。

适当的阿司匹林治疗剂量一直是人们争论的问题。极小剂量的阿司匹林，20～40mg／d，就能抑制78%以上TXA2的生成。许多临床试验对不同的阿司匹林剂量，从30mg／d到3　900mg／d进行了比较，除一个试验证明每天3　900mg大剂量的治疗效果优于每天975mg，其他试验均未能证明血栓发生率在大剂量和小剂量之间有差异。5个小剂量阿司匹林随机试验表明，75～160mg／d的效果类似于160～325mg／d的效果。剂量＜325mg／d的不良反应较少，尤其是胃肠道出血少。因此，目前推荐的阿司匹林用量为小剂量（75～325mg／d），首次用量可为325mg。

2．ADP受体拮抗药　噻吩吡啶类药，包括噻氯匹定和氯吡格雷。它们具有相似的结构和功能，主要通过拮抗血小板ADP受体而抑制ADP介导的血小板激活。它们并不影响环氧化酶活性，但能够减弱其他激活剂通过血小板释放ADP途径引起的血小板聚集。噻氯匹定和氯吡格雷也可抑制由切变应力引起的血小板聚集，对已形成的血小板血栓能够产生去聚集作用。由于血小板功能被不可逆地抑制，其抗血小板作用强而持久，通常停药后仍持续7～10d。

噻氯匹定是通过其代谢产物起作用的，通常服药后需48～72h才起效，主要不良反应包括恶心、皮疹以及腹泻，其发生率可达20%。最严重的不良反应是白细胞减少及血栓性血小板减少性紫癜（TTP）。白细胞减少的发生率约2%，停药后常可自行恢复。血栓性血小板减少性紫癜的发生率很低，大约为0．03%，但其病死率却高达25%～50%。因此主张在治疗的头3个月内每2周查1次白细胞及血小板。

氯吡格雷的作用类似于噻氯匹定，但不良反应轻而少，尤其无骨髓毒性作用是氯吡格雷的主要优点。氯吡格雷也是通过其代谢产物起作用，但起效快，抑制血小板的作用可在6h内达到高峰，建议首次剂量为300～450mg，维持剂量为75mg／d，而噻氯匹定的推荐剂量为250mg／次，每天2次。氯吡格雷的耐受性好，没有阿司匹林的胃肠道不良反应，尽管已有血栓性血小板减少性紫癜的个案报道，但多数可治愈。需要注意的是，应避免与其他可引起血栓性血小板减少性紫癜的药物合用。

3．血小板GPⅡb／Ⅲa受体拮抗药　血小板黏附、激活、聚集和释放，导致血小板血栓形成，在生理性止血和病理性血栓的形成过程中都占有重要的地位。一旦血小板被激活，血小板表面的GPⅡb／Ⅲa受体形态发生变化，呈活化状态，能够和纤维蛋白原及Von Willebrand因子等结合，使相邻的血小板之间形成联结，从而引发血小板的聚集。不论引起血小板聚集的激活剂是什么，最终都必须通过GPⅡb／Ⅲa受体才能使相邻的血小板经配体连接起来。GPⅡb／Ⅲa受体是血小板聚集的最后共同通路，阻断GPⅡb／Ⅲa受体即可消除任何激活剂引起的血小板聚集。

血小板膜GPⅡb／Ⅲa受体拮抗药是近几年所开发的抗血小板药物中研究最为广泛的药物。大量临床试验已证实了其作为血小板抑制药的有效性和安全性。

阿昔单抗是临床上首先使用的GPⅡb／Ⅲa受体拮抗药，是重组鼠－人嵌合单克隆抗体片段，呈量效依赖地封闭GPⅡb／Ⅲa受体。体外实验发现，如果使用阿昔单抗阻断80%的受体位点，几乎完全消除血小板的聚集反应，而出血时间仅轻度延长，但如阻断受体位点的90%，则出血时间可延长至15～30min。动物实验证明，阿昔单抗抑制血小板聚集作用明显，但不影响损伤内皮表面血小板单层的形成。

由于静脉GPⅡb／Ⅲa受体拮抗药在经皮冠脉介入治疗及急性冠状动脉综合征中取得明显的疗效，于是发明了口服GPⅡb／Ⅲa受体拮抗药。共有两类口服制剂，一种是药物前体，经代谢成为有药理活性的药物，另一种本身就是具有药理活性的药物。该类药物药效达到高峰的时间及药物的血清水平均不稳定，对血小板的抑制作用亦不稳定。几个Ⅱ期临床试验尝试应用相对大剂量的口服药物以取得最大程度的血小板抑制，但出血率明显升高。相反，剂量过低则导致血小板抑制不充分，而使患者处于危险之中，近来研究还显示剂量过低反而有促血小板聚集的作用。近来人们关注的每天1次的长效口服GPⅡb／Ⅲa受体拮抗药其血清水平变化较小，这是否意味着该类药的有效性、安全性及耐受性都优于短效制剂尚待临床试验的验证。