非酒精性肝病的诊断策略

非酒精性脂肪肝(nonalcoholic fattyliver,NAFL),又称非酒精性脂肪性肝病(nonalcoholic fattyliver diseas e),是一种肝组织学改变与酒精性肝病(alcoholi cliver disease,A LD)相类似,但无过量饮酒史的临床病理综合征。根据病因,可将NAFL分为原发性和继发性两大类。前者主要与代谢综合征和遗传因素有关,而后者多与某些疾病或特殊原因有关。根据病理学改变及临床表现,可将NAFL分为单纯性NAFL和非酒精性脂肪性肝炎(n on-alcoholic steatohe patitis,NASH),后者现已成为仅次于慢性病毒性肝炎和ALD的重要肝硬化前期病变,并为健康体检人群肝酶学异常的常见病因。为此有必要早期诊断NAFL并准确对其进行临床分型,以便及时采取有效措施阻止慢性肝病进展。非酒精性脂肪肝是一种无过量饮酒史肝实质细胞脂肪变性和脂肪贮积为特征的临床病理综合征。疾病谱随病程的进展表现不一，包括单纯脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化。

一、诊断标准

凡具备下列第1～5项和第6或第7项任一项者即可诊断为非酒精性脂肪肝。

1.有易患因素如肥胖、2型糖尿病、高脂血症和女性等；不过，Marceau等对551例重度肥胖症进行肝活检研究发现,86%伴有肝细胞脂肪变性,74%有肝纤维化,24%有脂肪性肝炎,2%发生肝硬化。男性发生脂肪肝的危险为女性的2.6倍,每增加1项代谢综合征指标(高胰岛素血症、糖耐量异常/2型糖尿病、高血压、高脂血症),脂肪肝的危险性增加1到99倍,纤维化与肝脂肪浸润密切相关,而伴糖尿病/糖耐量异常者肝纤维化的发生概率增加7倍。另有研究显示,即使体重和糖耐量试验均正常,高胰岛素血症和胰岛素抵抗亦为NAFL的重要组成部分。James等总结14项计583例肝活检确诊的NAFL(主要为NASH)的临床资料,结果发现患者的平均年龄为46～57岁(中位数50岁);其中女性占42%～83%(中位数73%),肥胖占30%～100%(中位数84%),血糖升高或糖尿病占2%～55%(中位数32%),血脂升高占20%～81%(中位数49%),无肝病相关症状者占28%～100%(中位数80%),肝纤维化或肝硬化占25%～58%(中位数37%)[3]。提示尽管NAFL好发于肥胖、糖尿病、高脂血症的中年女性,但是男性、消瘦、无糖尿病和高脂血症者也可发生NAFL。因此,代谢综合征相关指标并非诊断NAFL的必备条件。

2.无饮酒史或饮酒折合酒精量每周＜40g；

3.除外病毒性肝炎、药物性肝病、Wilson病、全胃肠外营养和自身免疫性肝病等；

4.除原发病临床表现外，可出现乏力、肝区隐痛等症状，可伴肝脾肿大；

5.血清转氨酶可升高，并以ALT为主，可伴有GGT、铁蛋白和尿酸等增高；

6.肝脏组织学有典型表现；

7.有影像学诊断依据。

二、影像学诊断

对于有脂肪肝易患因素的高危人群,应定期进行B超检查。一旦发现肝脏近场回声增强且高于肾脏,而远场回声衰减,肝内管道结构显示不清,特别是伴有肝脏肿大时,则可考虑诊断为脂肪肝。由于肝脂肪变与纤维化影像学改变相似,因此B超诊断脂肪肝的敏感性和特异性有限,部分病例尚需结合CT改变明确诊断。CT平扫诊断脂肪肝的敏感性虽低于B超,但因其不受腹部脂肪和结肠等含气脏器的干扰,故特异性较强。CT诊断脂肪肝的标准为肝脏密度普遍低于脾脏,肝/脾CT比值小于1。磁共振检查和数字减影血管造影主要用于局灶性脂肪肝或弥漫性脂肪肝伴正常肝岛难以与肝占位性病变鉴别时。

影像学检查的优点为可大致判断脂肪肝的有无及其程度,反映肝内脂肪分布类型,提示是否并发显性肝硬化和肝内占位性病变。缺点是存在假阳性和假阴性,且不能反映肝内炎症和纤维化的有无以及脂肪肝的病因。详细的临床资料和相关实验室检查可部分弥补影像学检查的不足

(一)单纯性脂肪肝B超表现为：(1)肝区近场弥漫性点状高回声，回声强度高于脾脏和肾脏，少数表现为灶性高回声；(2)远场回声衰减，光点稀疏；(3)肝内管道结构显示不清；(4)肝脏轻度或中度肿大，肝前缘变钝。仅具备(1)项者作为疑似诊断；具备第(1)项加其余1项以上者可确诊为脂肪肝。CT平扫表现为肝脏密度普遍低于脾脏或肝/脾CT比值≤1。肝脏密度降低，CT值稍低于脾脏，肝/脾CT比值≤1.0者为轻度；肝/脾CT比值≤0.7，肝内血管显示不清者为中度；肝脏密度显著降低甚至呈负值，肝/脾CT比值≤0.5，肝内血管清晰可见者为重度。

（二）脂肪性肝炎除上述影像学表现外，可出现肝实质密度和信号改变，脾增厚或肿大，胆囊壁增厚或胆囊形态改变等。

（三）脂肪性肝纤维化和肝硬化影像学主要表现为肝裂增宽，肝包膜厚度增加，肝表面不规则，肝内回声/密度/信号不均匀，各肝叶比例失常，门静脉主干管径增粗，门静脉每分钟血流量参数增加，脾脏体积指数增大，胆囊壁增厚或胆囊形态改变等。

三、组织学诊断

非酒精性脂肪肝病理改变主要为大泡性或大泡性为主伴小泡性的混合性肝细胞脂肪变性，组织学诊断可分为单纯性脂肪肝、脂肪性肝炎、脂肪性肝纤维化和肝硬化。

（一）单纯性脂肪肝低倍镜下1/3以上的肝细胞脂肪变性和脂肪贮积，但无其他明显组织学改变；即无炎症、坏死和纤维化。脂肪变性和脂肪贮积的肝细胞＜1/3者为肝细胞脂肪变。占肝小叶1/3～1/2为轻度脂肪肝；占肝小叶1/2～2/3为中度脂肪肝；占肝小叶2/3以上者或肝细胞弥漫脂肪变性呈鱼网状者为重度脂肪肝。

（二）脂肪性肝炎主要表现为肝细胞内有大泡性脂肪滴贮积，伴肝细胞气球样变，甚至肝细胞不同程度的坏死，以及小叶内和门管区混合性炎症细胞浸润。可伴有肝纤维化、糖原核、小叶内脂肪性肉芽肿、嗜酸小体和脂肪囊肿等表现，少数病例可见Mallory小体和肝细胞巨大线粒体。

（三）脂肪性肝纤维化和肝硬化根据肝腺泡3区纤维化、门静脉纤维化、架桥纤维化的程度和肝硬化的有无可将脂肪性肝纤维化分为4期：S1为局灶或广泛的肝腺泡3区窦周纤维化；S2为上述病变＋局灶性或广泛性门静脉周围纤维化；S3为S2病变＋局灶性或广泛桥接纤维化；S4为脂肪性肝硬化，形成的纤维隔从中央静脉到门管区分隔肝小叶，形成假小叶。在肝硬化发生后，肝细胞脂肪变性和炎症可减轻，有时可完全消退。

四．临床诊断

对于影像学检查确诊的脂肪肝,应通过病史分析、体格检查以及血液实验室相关指标检测,明确脂肪肝的病因及其临床类型。当前客观及完善的NAFL诊断至少应排除其他脂肪性肝病，通过仔细询问饮酒史和肝炎病毒现症感染等相关实验室指标的检测,彻底排除其他类型的脂肪性肝病,以确保NAFL诊断的正确无误。例如,每日饮酒精量≥40g,持续5年以上,AST/ALT>2,GGT和MCV增高提示ALD,只有每周饮酒精量小于40g才可完全排除ALD的可能。