慢性嗜酸粒细胞白血病，非特指型

【概述】

慢性嗜酸粒细胞白血病，非特指型（chronic eosinophilic leukemia,not otherwise specified,CEL,NOS）是一种前体嗜酸粒细胞自主性、克隆性增殖，从而导致外周血、骨髓及周围组织中嗜酸粒细胞持续增多的骨髓增殖性肿瘤。患者器官损伤是由于白血病细胞浸润及活化的嗜酸粒细胞释放一系列生物活性介质如细胞因子、酶或其他蛋白而造成的。2008年WHO诊断标准中将有PDGFRA、PDGFRB或FGFR1基因重排者单列到“髓系和淋系肿瘤伴嗜酸粒细胞增多和PDGFRA、PDGFRB 或FGFR1异常”这一类疾病中，其余的归入到CEL，NOS中。据统计，CEL，NOS占中国医学科学院血液病医院住院病例的0.05%。

CEL,NOS患者外周血嗜酸粒细胞绝对值均超过1.5×109/L，外周血或骨髓中幼稚细胞不足20%。要诊断CEL,NOS应该有嗜酸粒细胞的克隆性证据或外周血（骨髓）中原始细胞增多。然而，许多病例很难找到嗜酸粒细胞克隆性证据，如果原始细胞也不多，就应该诊断为原发性高嗜酸粒细胞综合征（idiopathic hypereosinophilic syndrome，IHES）。IHES指原因不明的嗜酸粒细胞≥1.5×109/L至少持续6个月，器官受累和功能异常，无嗜酸粒细胞克隆性证据，是个排除性诊断。CEL，NOS有时与IHES很难区分，加之是一种较少见的疾病，发病率较低，故其真实发病率不详。

【临床特征】

本病好发于男性，年龄在40岁左右，患者就诊前病程较长，呈慢性病程。有些患者只是偶尔发现嗜酸粒细胞增多。另一些患者有全身症状如发热、盗汗、体重减轻、疲倦、咳嗽、血管性水肿、肌肉痛、瘙痒和腹泻。常累及多个脏器，如心、肺、中枢神经系统，胃肠道和皮肤也会出现相应症状。肝、脾大占30%～50%，有报道FIP1L1-PDGFR相关的CEL患者脾大更明显。最严重的临床表现是心内膜纤维化，出现限制性心肌肥大，二尖瓣或三尖瓣瘢痕形成，导致瓣膜性回流和附壁血栓形成，可引起脑栓塞、周围神经病变、中枢神经系统功能异常，肺部症状是由于肺的浸润所致，还常见风湿病样表现。血浆维生素B12明显升高，纤溶酶增高。

【实验室检查】

1.血象　CEL,NOS患者外周血WBC超过正常高限,其中嗜酸粒细胞绝对值均超过1.5×109/L,Hb正常或低于正常低限,PLT（血小板）正常或低于正常低限。外周血或骨髓中原始细胞不足20%。外周血涂片最主要的特点是嗜酸粒细胞增多，主要为成熟嗜酸粒细胞，仅有少量嗜酸性中幼粒细胞。可有不同程度的形态异常，如胞体偏大，嗜酸粒细胞中除见到典型的大小一致、粉红色圆形嗜酸颗粒外，还可见到颗粒异常粗大，分布不均，胞质透明、有空泡。有的嗜酸粒细胞胞质中夹杂着大小不等、粗大的嗜碱性颗粒，胞核圆形或椭圆形、分叶过多或过少等。然而，这些改变既可见于反应性嗜酸粒细胞又可见于肿瘤性嗜酸粒细胞，因此在诊断CEL,NOS时并无太大帮助。与嗜酸粒细胞增多同时可能伴有中性粒细胞增多、单核细胞增多，嗜碱性粒细胞也可轻度增多。FIP1L1-PDGFA相关的肿瘤性嗜酸粒细胞形态与正常形态很相近。原始细胞可增多，但不超过20%。

2.骨髓涂片　增生明显活跃或极度活跃，分叶、杆状核嗜酸粒细胞显著增多（图6-10），常见Charcot-Leyden结晶。红系与巨核系细胞可以减少或缺如，也可正常。原始细胞增多（5%～19%）支持CEL、NOS的诊断。

图6-10　慢性嗜酸粒细胞白血病非特指型（骨髓涂片，Wright染色）

注:分叶、杆状核嗜酸粒细胞显著增多

3.细胞化学　嗜酸粒细胞有抗氰化物髓过氧化物酶活性，正常嗜酸粒细胞氯醋酸AS-D萘酚酯酶阴性，有人认为，如果此酶阳性则考虑是肿瘤性的嗜酸粒细胞。但不是所有肿瘤性嗜酸粒细胞都阳性，所以，此项检查很难为临床明确诊断提供较可靠的依据。

4.遗传学　至今尚未发现CEL，NOS有特异的遗传学改变。2008年WHO分类将有PDGFRA、PDGFRB或FGFR1基因重排的CEL,NOS病例排除而单列出来。如果发现一种通常见于髓系疾病的重现性核型异常，如+8和i（17q），则支持CEL,NOS的诊断。也可能有JAK2基因突变。对女性患者进行X连锁多态性分析PGK或HUMARA基因也可证实克隆性。是否还有其他染色体或融合基因异常还有待进一步研究。

【骨髓病变特点】

骨髓增生极度活跃或明显活跃，嗜酸粒细胞增生占绝对优势，均匀弥漫分布,原粒细胞很少，散在分布;偶见胞核圆形有核仁的早幼嗜酸粒细胞散在分布，胞体小到中等大,胞质充满嗜酸性颗粒，这与涂片所见不同;增多的主要是分叶杆状核嗜酸粒细胞，并见环形核及有核仁的胖杆状核嗜酸粒细胞。中性粒细胞相对少见，红系极少见，无发育异常，巨核细胞少见或缺乏，多为胞体大、分叶多的成熟巨核细胞，也可见胞体小、分叶少的巨核细胞，偶见多圆核巨核细胞和单圆核巨核细胞（0～1个/　HPF），可见少量的淋巴细胞、浆细胞散在分布。笔者会诊1例外地的CEL,NOS患者，首次寄来骨髓活检为本病的典型形态学改变（图6-11）,初诊后8个月，患者寄来第二次骨髓活检，除具有CEL,NOS的形态特点外，还有明显的骨髓纤维化（图6-12），再过4个月后患者寄来第三次骨髓活检，其骨髓活检已完全失去了CEL,NOS的病理组织学特征，为清一色的幼稚髓系细胞，不见嗜酸粒细胞（图6-13）。本例演绎了CEL,NOS的病理进展全过程，即慢性期、加速期和急变期。

图6-11　慢性嗜酸粒细胞白血病，非特指型（塑料切片，HGE染色）

注:分叶、杆状核嗜酸粒细胞显著增多

图6-12　同图6-11病例第二次骨髓活检示继发骨髓纤维化（塑料切片，HGE染色）

图6-13　同图6-11病例第三次骨髓活检示急性髓细胞变（塑料切片，HGE染色）

透射电镜显示血液及骨髓中较多嗜酸粒细胞，利用电镜可以更加清晰地看到嗜酸粒细胞的形态，成熟嗜酸粒细胞胞质中有大量嗜酸颗粒，核不规则，异染色质边集，可见结晶体;幼稚嗜酸粒细胞可有核浆发育不平衡，胞质丰富，胞质内未成熟颗粒分布不均匀，可见致密颗粒或淡染颗粒，无结晶体，可见核仁，异染色质少，胞体内大量核糖体、高尔基体，内质网丰富。髓过氧化物酶（MPO）染色阳性，为临床诊断提供了比较直接的参考证据，但不能作为确诊的证据。

【免疫表型】

目前尚无关于本病特异的免疫表型特点的相关报道。

【诊断】

CEL，NOS诊断具体应包含以下几点:①嗜酸粒细胞计数≥1.5×109/L;②无Ph染色体、BCR/ABL融合基因或其他髓系肿瘤[真性红细胞增多症(PV),原发性血小板增多症（ET）,原发性骨髓纤维化(PMF）]或骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（慢性粒单核细胞白血病或不典型慢性粒细胞白血病）;③无t（5;12）（q31-35;p13）或PDGFRB其他重排;④无FIP1L1-PDGFRA融合基因或其他PDGFRA重排;⑤无FGFR1重排;⑥外周血和骨髓中原始细胞计数不足20%且无inv(16)(p13;q22)或其他急性髓系白血病（AML）的诊断特点;⑦存在克隆性遗传学异常，或者外周血原始细胞超过2%，或者骨髓原始细胞超过5%。若患者嗜酸粒细胞增多但是不符合以上诊断依据，则可能是反应性嗜酸粒细胞增多、原发性嗜酸粒细胞增多、IHES。

CEL,NOS病程与慢性粒细胞白血病（CML）一样，临床分为慢性期、加速期和急性变期。由于嗜酸粒细胞增多导致骨髓纤维化比CML出现更早，与CML出现骨髓纤维化即提示加速期不同，CEL,NOS慢性期即可出现骨髓纤维化。

【鉴别诊断】

嗜酸粒细胞增多的鉴别是一项十分复杂的过程（图6-14），须进行下述几种情况的鉴别。

1.非肿瘤性的反应性嗜酸粒细胞增多　如过敏症、寄生虫感染、肺部疾病包括慢性嗜酸性肺炎或过敏性肺炎、Loeffer病、胶原性血管病和Kimura病。这些疾病有因可寻，外周血嗜酸粒细胞轻度或中度增多，无幼稚嗜酸粒细胞增多，骨髓增生大致正常,无白血病征象，嗜酸粒细胞不占骨髓细胞的主要成分，常呈灶性分布。

2.继发于淋巴肿瘤性疾病的反应性嗜酸粒细胞增多　如T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、前体T淋巴母细胞性淋巴瘤/急性淋巴细胞白血病、急性淋巴母细胞白血病。这些疾病有原发病表现，外周血可伴嗜酸粒细胞增多，骨髓嗜酸粒细胞不占主要成分。细心检查骨髓有可能发现引起继发性嗜酸粒细胞增多的一些变化，如血管炎、淋巴瘤、急性淋巴细胞白血病、系统性肥大细胞增生症（SM）或肉芽肿性疾病。

3.嗜酸粒细胞是髓系肿瘤性克隆一部分的其他髓系肿瘤　如①CML:虽然伴骨髓嗜酸粒细胞增多，但以中性粒细胞占优势，嗜碱粒细胞也有所增多，巨核细胞胞体小、分叶少或单圆核巨核细胞为主，遗传学检查有特征性Ph染色体和BCR/ABL融合基因重排;②PV:各阶段红细胞明显增多为主要特征，嗜酸粒细胞增多不占主要优势;③ET:巨核细胞增生为主，胞体巨大,分叶较多，嗜酸粒细胞增多不占主要优势;巨核细胞形态多样，以多分叶核为主;④PMF:骨髓粒、红、巨核三系细胞不同程度增生，不同大小巨核细胞均可见，部分胞体小，核浓染或裸核，与本病完全不同;⑤骨髓增生异常综合征/骨髓增殖性肿瘤（MDS/MPN）:若嗜酸粒细胞增多伴单核细胞>1×109/L时，可能诊断为慢性粒单细胞白血病伴嗜酸粒细胞增多更为合适;但若有发育异常，外周血早幼、中幼及晚幼中性粒细胞>10%且单核细胞不多，应考虑诊断为不典型慢性髓系白血病伴嗜酸粒细胞增多；⑥骨髓增生异常综合征（MDS）:外周血中嗜酸粒细胞可轻度增多,伴不同程度血细胞减少及不同程度造血细胞发育异常，细胞遗传学可以检测出异常染色体核型；⑦急性髓系白血病伴inv(16)（p13;q22）或t(16;16)(pl3;q22):虽然嗜酸粒细胞是肿瘤克隆的一部分，但不占主要成分，骨髓以原始或幼稚粒细胞和单核细胞为主，应考虑急性白血病而不是CEL。

4.具有异常表型并能产生异常细胞因子的T细胞群体　可有嗜酸粒细胞增多，伴血清IL-2、IL-3、IL-5和GM-CSF增多及T细胞免疫表型异常，这种情况下既不能诊断为IHES，也不能诊断为CEL。应细心观察、随访，这部分病例有可能进展为淋巴瘤。

5.IHES　其特点为:①嗜酸粒细胞绝对数高于1.5×109/L持续达6个月以上;②无其他导致嗜酸粒细胞增多的病因;③排除AML、MPN、MDS、MPN/MDS和SM;④排除具有异常表型并能产生细胞因子的T细胞群体;⑤患者出现由于嗜酸粒细胞增多而引起的器官浸润的症状和体征。若符合①～④但无组织浸润就应诊断为原发性嗜酸粒细胞增多。对诊断为原发性嗜酸粒细胞增多或IHES的患者应规范追踪疾病演变过程，因为有可能随后就出现白血病的证据，而且对此类患者必须及时治疗。

【预后】

患者生存期变化相当大，包括IHES以及可能为CEL的患者5年生存率达80%。对检测出FIPIL1/PDGFRA基因重排的CEL患者，短期内可获得缓解，但其长期预后还不是很清楚，有待进一步研究。年龄偏大，合并严重的器官组织受累如脾大明显，以及外周血或骨髓中原始细胞明显增多，出现异常染色体核型及其他髓系发育异常表现是预后不良的征兆。死亡原因多为颅内出血、败血症或心力衰竭，因此化疗同时积极治疗心脏病变也是十分重要的。

图6-14　嗜酸粒细胞增多的鉴别诊断与处理程序模式图（改自文献26）

注:CML.慢性粒细胞白血病，AML.急性髓系白血病;CEL.慢性酸粒细胞白血病;ET.原发性血小板增多症;PMF.原发性骨髓纤维化;HL.霍奇金淋巴瘤;AITL.血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤;PTL-N.外周T细胞淋巴瘤-非特指型;NOS.骨髓增生异常综合征;HES.高嗜酸粒细胞综合征;IHES.特发性高嗜酸粒细胞综合征

（王　微　陈辉树）