下慢振荡状态

前已述及，1993年M. Steriade等人发现了具有上状态和下状态的慢振荡。细胞内记录发现神经细胞可以有两种状态，一种叫做“上”状态，另一种叫做“下”状态。有的学者认为，称“状态”不合适，应该称为“相”，因为变化的时间比较短。不管是称为“相”还是“状态”，所反映的是神经元细胞膜的极化状态可以经常变化，有时超极化多一点，有时去极化多一点。那么，这个“相”是怎么来的呢？这又是一个令人感兴趣的问题［5,6,7］。

新纹状体棘状细胞的细胞内记录展示了自发性膜电位的两个状态的表现。它的膜电位是有特征性的，在两个较偏爱的水平之间变动：一个是更为极化的水平，称“下状态”，其电位变动从-61 mV到-94 mV；另一个是更为去极化的水平，称为“上状态”，其电位变动从-40 mV到-71 mV。任何一个神经元在所观察的时间里面，膜电位处于“上状态”和“下状态”的时间是稳定的，观察时间从15 min到4 h。细胞很少把时间花在状态转变当中。膜电位的噪声水平在“上状态”时高于“下状态”时。实验性地改变膜电位，不能消除自发性的膜电位波动，但是如果用细胞内注射电流的方法改变膜电位的基础水平，可以改变驻留于每个状态的时间（图8-7、图8-8）［8］。

图8-7　新纹状体棘状细胞膜电位的波动

实验记录采用充灌1 mol/L醋酸钾溶液的电极，对细胞应用生物胞素细胞内染色鉴定。膜电位展示阵发的变化，相对稳定的超极化被去极化插曲所打断。当去极化时，膜电位噪声大一点，此时动作电位可以被噪声所触发。去极化插曲经常但不一定以节律性的形式产生。上方曲线显示未给予电流情况下的膜电位。在此记录及以下的慢记录中，锋电位幅度有某种程度的变化，因为实验中应用了4000 Hz的样品采取频率。下方曲线，显示通过电极给予小的、恒定的超极化电流（0.1 nA）以防止动作电位的发生。膜电位转变的长方形表现是明显的，虽然没有出现动作电位。（图引自［8］）

图8-8　重叠起来的曲线，显示“上状态”和“下状态”的转变具有可重复而刻板的形状

所有曲线来自同一神经元的5次采样，每种情况下的5次转变重叠起来加以显示。与向“下状态”的转变相比，向“上状态”的转变来得突然。向“下状态”的转变经过指数衰减过程而达到更加极化的膜电位。（图引自［8］）

能够被棘状神经元去极化所引起的钠动作电位和钙动作电位，都不是膜电位发生自发转变所必需的。细胞内注射QX314和D890分别阻断钠、钙动作电位，既不改变膜电位转变的发生，也不改变两种状态膜电位的优先。相反，采用细胞内铯拮抗电压依赖的钾通道，可以改变膜电位的转变。在存在QX314和D890的条件下，细胞内注射铯很少影响“下状态”或没有变化，但对“上状态”有大的去极化转变作用，约为-20 mV。在这些条件下，神经元以接近线性状态的方式对电流起反应。“上状态”时膜电导增加，这个膜电导的逆转电位如同被皮层刺激所引起突触电位的逆转电位一样［8］。

这些结果表明，实现“上状态”的事件是一个经常维持着的突触兴奋冲击。新纹状体棘状神经元“上状态”所到达的膜电位，是由树突钾通道决定的，正是那个钾通道钳制着膜电位在由其电压敏感性所决定的水平上。新纹状体棘状神经元正常接受无数强有力的兴奋，如果没有这些钾电流的话，这些兴奋会驱动细胞达到饱和，可能损伤它们［8］。

新纹状体神经元的“上”和“下”状态直接反映了来到细胞的、汇聚的和维持的突触输入，“上状态”的时程反映了合作性突触输入的包络波。由于强有力的电压依赖的钾电流，在“上状态”时达到的膜电位不代表总量的突触输入，而取决于电压依赖性钾通道的激活。突触输入通常超过达到“上状态”所需的量。因此，“上状态”时的动作电位发放，大部分是由电压依赖的内向和外向电流之间的相互作用所决定的，而不取决于突触输入的强度。在清醒动物中，许多新纹状体神经元转到“上状态”，而不需要动作电位的发放。作出这个实验观察以后人们就注意到，新纹状体投射细胞的放电，有两个不同水平的调控。一个水平是由负责产生自发性膜电位转变（“上”和“下”膜电位状态）的机制所提供的，而另一个是由决定去极化总体水平的机制所提供的，因此也就决定了动作电位的产生，即“上状态”是阈下的还是超过阈值的。研究表明，第一个机制主要为了调节膜电位状态转变的时间，此转变是直接由突触输入型式所提供的；第二个机制决定了在“上状态”时相对于动作电位发放阈值的膜电位，它大部分取决于棘状细胞电压依赖的内源性膜特征，可能受到作用于这些离子通道上的神经调制物的调控［8］。

早就知道，如果缺少来自大脑皮层和丘脑的突触兴奋，新纹状体神经元向“上状态”的转变不会发生。当皮层被去掉，或通过扩布压抑而被造成暂时性的失活时，活体的新纹状体投射神经元并不显示任何的自发活性，而维持于稳定的“下状态”。对新纹状体神经元以离子电泳法给予其水平能够阻断突触诱发电位水平的镉，同样可以取消活体自发性“上状态”的转变。在脑片上阻断传入输入，则在新纹状体里面看不到“上状态”的转变。在新纹状体脑片上，“上状态”不能被直接去极化，或被局部刺激引起的突触兴奋所触发。在无突触输入的条件下，没有现在知道的生物物理学机制可以解释新纹状体神经元为何产生“上”和“下”状态的转变。在C. J. Wilson和Y. Kawaguchi的研究中，通过注射电流使新纹状体细胞去极化，未能够发现“上状态”的第二个平衡电位；而在“上状态”时给予超极化脉冲，不能够让细胞重新调整到“下状态”。钠和钾所携带的内向电流为棘状神经元提供了最可能的双稳态机制。如果毒化（poisoning）这两种电流，不能够改变自发“上状态”转变的发生。这些实验观察提示，“上状态”不仅由兴奋性突触的输入所触发，它的维持也需要持续的突触兴奋。这种想法得到了证实。钾电导被毒化后，看到了“上状态”时的低输入阻抗，而正常钾电导可以阻断实现“上状态”时所需的电导变化。根据他们自己的实验结果及其他研究，他们提出了以下几点有关“上状态”来源的看法：①如果缺少来自大脑皮层和丘脑的突触兴奋，向“上状态”的转变不会发生。②“上状态”的维持也需要持续的突触兴奋。③没有证据表明，突触抑制对于维持“下状态”是重要的；也没有证据表明，在“下状态”时有突触抑制的作用。④“下状态”时的膜电位是由内向整流钾电导所决定的。⑤“上状态”时的膜电位是强的去极化突触电导和电导依赖电流之间相互作用的结果。⑥计算机模拟研究也显示，“上状态”所达到的膜电位，不论是阈上的还是阈下的，它既取决于钾电导激活的电压依赖性，也取决于突触输入的强度［8］。

在癫痫发作以后，上状态活性会增强［9］。

原来，“上状态”和“下状态”是用来描述在活体纹状体和皮层神经元的细胞内进行记录时所看到的膜电位两种模式的双峰分布。以后，两个名词的应用被扩大了，包括了任何时间的自发性去极化与超极化，即使膜电位直方图并不呈双峰分布。此外，因为细胞内记录的上下状态分别在强的局部网络放电和静默状态下发生，所以这两个名词现在也被用来描述群体活动的锋电位时相和静默时相，即使没有进行细胞内记录。自发性去极化和放电的间期也有用其他名词描述的，例如称为群体性爆发波或者隆起（bump）。更进一步的混乱是，按照一些学者的看法，上状态和下状态并不是真正的某种状态，因为所谓皮层状态是皮层节律的大体形式，例如去同步化或同步化状态，而状态的变化时程是以秒计算的，其界定是通过波动幅度的大小或者功率谱，需要从数秒数据的计算才能得到，而上状态和下状态出现的时间大约以100 ms计，因此这不是状态而是相，是正在进行着的、波动的相。为了清楚起见，这里用“上相”和“下相”［10］（参见7.5）。