神经肽如何在神经回路的激活中起作用

我们讨论神经肽与脑功能的关系，当然要考虑神经肽与神经回路的激活，即神经肽如何在一个既定的神经回路中发挥作用。为此，我们要看具体的解剖和生理特点及关系，例如释放部位和存在受体的部位有何匹配关系，释放后的神经肽是否就在附近的局域范围内起作用等等，要具体地考察这些。这方面不清楚之处仍然有很多，本书第19章“催产素与社会行为”也反映了这个问题。

虽然有强的证据表明，许多神经肽有真实的功能作用，但有关它们在细胞水平的作用仍存在许多谜。即便看起来是直截了当的问题，也可能很复杂。例如，神经元分泌的神经肽到达它起作用的部位，其距离有多远？对氨基酸类递质如GABA、甘氨酸、谷氨酸来说，它们的释放大部分来自突触前活动带；释放出来以后，递质只要弥散数十纳米就激活突触后神经元上的受体；然后递质快速地降解，或向细胞内转运。所以，氨基酸递质是快速地作用于离子型受体，而且作用于空间分布上分散的、邻近的突触位点。但神经肽跟氨基酸递质不一样，神经肽可能从许多不同的位点释放，而不仅限于突触特异化的位置。这就引出了一个问题：它们是在哪里起作用的呢？例如，L. Y. Jan和Y. N. Jan在1982年对于蛙交感神经节做了经典性的工作，发现节前神经元轴突释放促性腺激素释放激素（gonadotropin releasing hormone，GnRH即LHRH），作用于离开其释放位点数微米距离的突触后细胞。即使在一个非突触释放位点上，神经肽仍能够作用于细胞，那个细胞对于释放轴突来讲是突触后细胞。例如下丘脑弓状核（arcuate nucleus，ARC）的GABA能/NPY细胞，它跟邻近的ARC神经元发生突触接触，而后者是合成阿黑皮素原（proopiomelanocortin，POMC）的。NPY即使不是突触释放的，也可以使POMC神经元超极化，并对处于突触后位置的那个细胞产生抑制性的效应［9］。

有一个情况也受到相当的注意，肽可以进行长距离弥散，作用于离开其释放位点的远处。这种长距离的信息传送，在许多神经活性肽或蛋白质中都可以看到，例如脂肪组织产生的瘦素、胃产生的生长激素释放肽、胰岛产生的胰岛素。作为能量代谢稳态的信号，它们被释放以后都要行走一段长的路程才作用到受体。对于某些血源性的肽来讲，血脑屏障可以妨碍肽进入脑，但是某些脑区如正中隆起、ARC，在那里仅维持着弱的血脑屏障，允许血源性信号进入脑内，增强传送的机制；也可以有某些易化机制，帮助某些肽越过血脑屏障进入脑内。脑内的长距离信号传送被称为容积传递（volume transmission）。与长距离弥散相适应，神经肽受体的作用要经过G蛋白的放大，目的是对低的纳摩尔级浓度的肽能够发生反应，能够敏感；而离子型氨基酸受体是相对不太敏感的，例如在给予GABA或谷氨酸所引起的反应中，受体需要毫摩尔级的浓度才能够被激活。还有，某些肽在细胞外液中维持长的半衰期，从而维持其活性，这样一个时间窗对于肽的弥散是必要的。如果弥散时间过长或者半衰期过短，则弥散还没有到位，物质的浓度就已经不够了［9］。

应用特定肽或其他神经调质，使之进入受体丰富但缺少该特定肽的脑区，这时可以产生非常有选择性的功能反应。如果有这种情况，那就提示存在容积传递功能的可能性。然而，神经肽受体简单地对肽作出反应，而且即使反应对于某一特定脑区或回路来讲是特异的，那也仅仅可能是一个选择性回路的激活或者回路的抑制，在正常情况下是不会发生的。显示神经肽经过长距离弥散还可以发生功能作用的更具说服力的策略是：在脑区使用受体拮抗剂，而此脑区是缺少特异肽输入的。如果使用某个拮抗剂以后，能够显示有相反于肽作用的现象出现，那就可以说明一点问题。但是即使应用受体拮抗剂结果的解释，也仍然可能是复杂的，因为某些受体拮抗剂可以作为反激动剂而起作用，那就要减少组成型活性突触的活力，使之达到正常活动的水平。所以说，还要注意受体反激动剂的复杂因素［9］。

对于中枢神经系统内释放神经肽的多数轴突来讲，局部弥散假说是学者们优先选择的。他们认为，多数神经元所释放的神经肽，其局部作用是在靠近其释放部位的细胞上，距离大概数微米。因此，肽的作用是针对其突触伴侣，只不过比一般的突触后细胞较为宽泛些，即使这个肽不是由突触前特异化的活动带释放的。这种展望部分地是基于一些事实：在多数的中枢神经系统轴突上，DCV仅以低频度存在，而且从合成位点来恢复、补充释放肽的小泡需要花费几小时的时间，因为肽来自细胞体。这样的情况很难使细胞外液的肽浓度达到一个为长距离效应所需的数量。从这一点来讲，相对缓慢的神经肽调质的重新装满，可能与儿茶酚胺类神经调质的装满是有区别的。儿茶酚胺可以快速地在神经末梢内合成，支持当时正在进行着的递质释放；而肽是从胞体合成，有时候需要一天时间才能运输过来。此外，超微结构研究发现，有复杂的星状胶质细胞突起围绕着许多轴突-树突的突触复合体，这倾向于减弱从许多释放位点过来的长距离弥散（图6-10），也会妨碍肽对远隔部位的作用，从而维持局部细胞外高浓度。有些作者相信早先卡哈尔的看法，即胶质细胞的关键作用就是把神经元的微区域分隔开来［9］。

图6-10　胶质细胞隔离了突触复合体

（a）围绕着突触前轴突的胶质细胞突起（Ast. Proc.），此轴突接触中央树突（DEN）。短箭头表示银增强的免疫金（SIG），长箭头显示致密轴心小泡（DCV），水平箭头显示星状胶质细胞突起，它围绕着突触复合体。（b）有3个突触终扣接触一个中央树突（DEN），其中2个GABA终扣是用免疫金标记的，第三个终扣发生在非对称性突触（asymmetric synapse，A.S.），这是典型的谷氨酸突触。突触复合体被星状胶质细胞的几层突起所包围，由水平箭头表示。图的宽度是1.1 μm（a）、1 μm（b）。（图引自［9］）

多数神经元释放的肽，可以作用于距离释放位点数微米的部位，这个事实并不否定另一种情况，就是某些肽可以大量释放并作用于远距离，但后者可能仅是例外和少数情况，而不是常规和多数情况。例如，考虑到在海马、大脑皮层有多种NPY或生长激素抑制素的中间神经元亚型，另据报告，邻近细胞有多样的肽反应，而邻近部位的中间神经元往往存在于功能微域中，并可以有高度特异化的功能，看起来事情就可能是这样的：释放的肽在这里的主要作用，还是针对邻近的接受性细胞［9］。

与局部弥散情况相适应的是，最近发现了果蝇的一种肽，叫作色素分散因子（pigment dispersing factor，PDF），它在调节无脊椎动物的昼夜节律方面起作用。虽然释放PDF的细胞投射到果蝇脑的好几个区域，但对于PDF起反应的释放细胞似乎对于昼夜节律的某些方面起关键性作用，那就是，分泌出来的PDF作用于表达在释放细胞群的外侧-腹侧起步点神经元上的PDF自家受体，其作用是调节行为活动应该在一天当中的哪个时间发生［9］。