接触外源化合物的条件与毒性反应的关系

三、接触外源化合物的条件与毒性反应的关系

外源化合物侵入机体产生毒性反应，这是因果关系，纵然其中有很多的变量因素。但是在机体接触外源化合物过程中，还有不少因素在影响与制约着化合物的毒性效应。

1.气象因素

在正常生理状况下，高温环境下皮肤毛细血管扩张，血液循环加快，呼吸加速。高温高湿时汗液蒸发困难，呼吸更加快。所以，在高温环境下外源化合物呈气体，蒸气、气溶胶时经呼吸道吸入的机会增加。由于高温环境机体排汗增加，盐分损失加多，胃液分泌减少，且胃酸降低，将影响化合物经消化道吸收的速度和量。高温时尿量减少也延长了化合物或其代谢产物在体内存留的时间。高温环境下经皮肤吸收化合物的速度增大，且高温环境下还因表皮角质层水合作用增高，化合物更易吸收，多汗时化合物也易于黏附于皮肤表面。

低温环境下，一般讲化合物对机体毒性反应减弱，这与化合物的吸收速度较慢，代谢速度较慢有关。但是，化合物经肾排泄速度减慢，化合物或代谢物存留体内时间将延长。

据报道，在3种温度及湿度环境中，大鼠腹注各种化合物，结果在58种化合物中有55种化合物于26±1℃、湿度65%±4%环境时毒性最小，而在36±1℃、湿度35%±3%环境时毒性最大，温度8±1℃、湿度90%±2%环境下毒性介于其中间。

张铣等（1997）报道3种农药（表3-12）也是在27℃时毒性最低，除DDT外，38℃时毒性最高，低温时毒性介于其间。

表3-12　环境温度对3种农药小鼠腹注毒性的影响（KBrown，1980）

因此，在毒性研究过程中，实验动物应当处于恒温与恒湿环境，以减少气温与湿度因素变化对化合物毒性反应的干扰，从而利于进行化合物毒性比较。

2.染毒途径和媒介

（1）染毒途径：实验动物接触外源化合物的途径不同，化合物吸收入血液的速度和吸收的量或生物利用率（bioavailability）也不同，这与机体的血循环有关。经呼吸道吸收的化合物，入血后先经肺循环进入体循环，在体循环过程中经过肝脏代谢。经口染毒，胃肠道吸收后先经肝代谢，再入体循环。经皮肤吸收及经呼吸道吸收，还有肝外代谢机制。

一般认为，同种动物接触外源化合物的吸收速度和毒性大小顺序是：静脉注射＞腹腔注射＝皮下注射≥肌肉注射＞经口＞经皮，吸入染毒相近似于静注。但也有例外，久效磷（monocrotophos）给小鼠腹注与经口染毒毒性一致（LD₅₀分别为5.37mg／kg与5.46 mg／kg），说明久效磷经口染毒吸收速度快，且吸收率高。

（2）溶剂与助溶剂：固体与气体态化合物需事先将之溶解，液体化合物往往需稀释，就需要选择溶剂及助溶剂。而有的化合物在溶剂环境中可改变化合物理性质与生物活性，所以，选用的溶剂应是无毒的、与受试化合物不起化学反应的、而且化合物在溶液内应当稳定。

最常使用的溶剂有水（蒸馏水）和植物油（橄榄油、玉米油、葵花籽油），常用的助溶剂为吐温－80（Tween-80）。吐温－80是非离子型表面活性剂，且有亲水性基团和亲脂性基团，故可将水溶性化合物溶于油相、脂溶性化合物溶于水相。但现已证明，吐温－80对某些化合物可影响其吸收，且有一定毒性。

外源化合物用溶液稀释，当稀释度不同（浓度不同）也会影响化合物的毒性。一般在同等剂量情况下，浓溶液较稀溶液毒性大，如氰化钾（potassium cyanide）与氰化钠（sodium cyanide），戊巴比妥钠（sodium pentobarbital）等，均为随着稀释度加大、溶质减少，毒性减低。氰化钾以15mg／kg给小鼠灌胃，5%浓度在20只中死亡19只、2.5%浓度则死亡15只、1.25%浓度只死亡9只。但是也有的化合物稀释之后发生稀释毒性——毒性增大，如1，1-二氯乙烯。至于产生稀释毒性的原因尚待研究。