化合物的化学结构和其理化性质与毒性的关系

一、化合物的化学结构和其理化性质与毒性的关系

1.化学结构和毒性的关系

化合物的生物活性或其毒性效应的研究在毒理学领域是基础性研究。外源化合物进人生物机体的动力学过程，可以说是改变了正常生物机体的生理过程，最终导致病理变化的过程，即化合物毒性效应的发生发展过程。化合物的生物活性是其与生物体内功能性生物大分子发生化学的或物理的反应，或者改变了生理活性所需的正常微环境的基础。因此，化合物的生物活性就必然与其化学结构密切相关。近些年来，随着基础科学的发展，药理学领域的药物化学结构与药效的构效关系研究有了很快的发展。如定量构效关系（quantitative structure activity relationship，QSAR）、量子药理学（quanturn pharmacology）等等都已有较为深入的研究。这些研究方法现已被引入毒理学研究中，即借鉴研究化合物毒性的构效关系。

研究化合物化学结构与毒性效应的关系——构效关系的目的，既有理论意义又有实际使用价值。通过构效关系研究有助于从分子水平，甚至量子水平阐明外源化合物的毒性机理，另一方面也有助于依据此理论探寻中毒的急救治疗措施——尤其是为筛选解毒药物打下理论基础，再一方面有利于及早分析新合成或从植物中发现的新化合物的结构特征以预报它可能的毒性效应，为可能毒性很大或可能具有长远毒性效应的化合物在进行应用之前初步提出防治措施，以保护环境，保护人类健康。

（1）应用量子药理学（量子化学）方法研究外源化合物的构效关系。在70年代意大利学者对于多环芳烃类化合物曾有过系统研究，如对苯并（a）芘（benzo［a］pyrene，BaP）提出其弯区（bayregion）与K区（Kregion）学说。

国内学者对肝脏毒物四氯化碳的量子化学也进行了一些研究（张铣等，1997）。四氯化碳进入体内经Cyt－P450氧化脱落1个氯离子，形成三氯甲烷自由基，由供体供氢形成三氯甲烷，在这过程中其碳原子上净电荷发生改变。经分子轨道法计算CCl4的碳原子净电荷为0.92225。1个氢取代1个氯原于，形成三氯甲烷时，碳原子上净电荷降至0.68828。2个氢原子取代2个氯原子，形成二氯甲烷时，碳原于净电荷再降至0.44417。相应的随着氯原子被取代，碳原子净电荷的减少，肝脏毒性也降低。分别以CCl4、CHCl3、CH2Cl2相同剂量给大鼠肝脏体外灌流4h，它们引起的肝损伤，以SGPT酶为指标时，SG-PT活性在CCl4分别高于CHCl3l.49倍，CH2Cl22.82倍；以SDH（山梨醇脱氢酶）为指标时，SDH活性增加在CCl4是CHCl3的1.80倍，CH2C12的7.79倍；以GDH（谷氨酸脱氧酶）为指标CCl4使活性增高为CHCl3的1.74倍和CH2Cl2的2.37倍。这可能与四氯化碳族化合物碳原子净电荷愈大，其亲电性愈强，更易于与生物大分子发生反应有关。

（2）直链饱和烃类化合物为非电解质化合物，具有神经系统麻醉作用。从丙烷开始（甲烷、乙烷为惰性气体除外），随着碳原子数增多，麻醉作用增强。但达到9个碳原子壬烷之后毒性反而明显减弱。这种现象用定量构效关系的Hansch分析可以说明，即化合物到达靶位点（如受体）的剂量与化合物在机体内的生物转运有关。依据Hammett方程，采用与化合物自由能有关的母体化合物衍生物取代基（以丙烷为母体化合物的话，丁烷及其以上含多碳原子化合物均可看成甲基取代氢的丙烷系列衍生物）理化参数组合描述化合物的结构与生物活性之间的定量关系式：

log1／C＝aπ＋bσ＋cEs＋d

式中：log1／C——化合物定量生物活性；

　　　　　　π——化合物衍生物取代基的疏水系数（hgdrophobic parameter）；

　　　　　　σ——Hammett取代基电子效应常数；

　　　　　　Es——Taft取代基立体效应常数；

　　　　　　a、b、c、d——均为常数。

由公式可见，一个化合物的定量生物活性，除与σ和Es有关外，还同其疏水参数有关。而疏水参数是化合物的脂水分配系数的对数值，一般而论，一个化合物的脂水分配系数大，表明其脂溶性大，即疏水性强。但是化合物的生物活性经研究证明与其脂水分配系数不呈直线相关，而是呈抛物线关系。即脂水分配系数过大，或疏水性过强，则在机体内即不易于经水溶性体液（包括血浆）转运，而易于被阻滞于脂肪或脂质之中。所以直链饱和烃碳原于过多，其脂溶性就增大，而不易于进入靶标部位，毒性反而减低。

2.物理化学性质与毒性关系

（1）脂水分配系效（lipid／water partition coefficient）：或称油水分配系数（oil／water partition coefficient），是指有机化合物在脂（油）相和水相中溶解分配率。在构效关系研究中这是一个十分重要的化合物的物理参数，它有助于说明有机化合物在机体内的运动，即化合物透过脂质膜结构的能力、在机体内的生物转运和分布特征、代谢特征。

化合物发生生物效应（毒性）所需的剂量也同脂水分配系数P有关，其关系式为：

PC＝alogP＋b

式中：C—发生生物效应的化合物的量（一般用mol表示），a、b—为常数。

此外，化合物的脂水分配系数不同，还与其作用部位或靶位点有关。

（2）电离度：即化合物的pKa值，对于弱酸性与弱碱性有机化合物只有在适宜的pH条件下、维持非离子型时才能经胃或小肠吸收。当弱酸性化合物在碱性环境下或弱碱性化合物在酸性环境下，将部分解离，则不易吸收，但是易于经肾分泌随尿排出。

（3）挥发度和蒸气压：在常温下易于挥发的化合物就容易形成较大的蒸气压，经呼吸道侵人机体。

有些有机溶剂的LC50相当，即其绝对毒性相似，但由于各自的挥发度不同，所以形成实际的毒性危害或危险性就可有很大的差异。如苯与苯乙烯LC50均为45mg／L，绝对毒性相同，但苯很易挥发，而苯乙烯的挥发度仅及苯的1／11，所以苯乙烯经呼吸道吸人的实际危险性就远比苯为小。将化合物的挥发度估计在内的毒性称为相对毒性。以上苯乙烯的相对毒性就比苯低。所以对易挥发的化合物（如植物挥发油等）来说，相对毒性指数更能反映其经呼吸道吸收的危害程度。

（4）分子量：化合物的分子量大小与机体对其吸收和分布等有关。Kobozev在20世纪50年代曾提出，在鼠类关于外源化合物的毒性作用剂量的负对数与该化合物的摩尔数有关。原苏联学者曾指出难溶性金属等化合物的MAC（最高容许浓度，maximum allowa-ble concentration）与其克分子有关。不过由于外源化合物种类繁多，结构复杂，其毒性与分子量的关系的规律研究尚不充分。

3.化合物的纯度和异构体与毒性关系

（1）化合物的纯度：一般说起某个化合物的毒性，都是指该化合物的纯品的毒性。但是在进行植物源活性成分的毒性研究中，往往所需要研究的化合物不是纯品，常含有杂质或混有溶剂。这些杂质有可能削弱、加强、甚至改变原化合物的毒性与毒性效应。因此，对于待研究的化合物，应首先了解其纯度、所含杂质的成分与比例等，以便于与前人或不同时期的毒理学资料进行比较。

（2）化合物的异构体：有些化合物，尤其是有机化合物往往含有同分异构体。二甲苯的两个甲基的位置就可形成间位、邻位、对位三种，两个甲基位置不同，其毒性也有差别，甚至同分异构体的毒性效应也有不同。如典型的致迟发性神经病（delayed neuropathy）的化合物三邻甲苯磷酸酯（tri-o-cresyl phosphate，TOCP），当其结构上的甲基（－CH3）从邻位转至对位时，即失去了致迟发性神经病的毒性效应。

化合物中有的元素可以具有不同的价，如砷就有三价与五价，毒性也有不同，三价砷毒性就大于五价砷。

有机化合物呈开链结构时，其化学键可以旋转。旋转的方向与角度不同，意味着化合物分子可有不同的构象。在不同的构象中形成生物大分子，如酶或受体，识别或不识别，凡是可识别并结合的则导致毒性效应。