衰老过程中氧化损伤产物的积累和酶的失活

10．4．3　衰老过程中氧化损伤产物的积累和酶的失活

活性氧对细胞的四种大分子（脂类、核苷酸、碳水化合物和蛋白质）都有损伤，在衰老过程中，每种氧化性损伤产物都会积累。人们已经发现许多衰老机理均与某种异常蛋白质的积累有关。这些异常蛋白质包括因结构改变而失活的酶和氧化性损伤蛋白。人体中与衰老相关的神经性变性疾病、氧化性损伤、异常蛋白质的积累和聚集，在他们的病原学中均有氧化性损伤的迹象。

果蝇中氧化性损伤产物的积累与衰老的关系已经有详细的记录。人们发现衰老与蛋白质巯基、8－氧代鸟嘌呤、脂类过氧化作用产物的增加水平有关。在衰老过程中线粒体似乎特别容易受到损伤，这一点已经被在线粒体转录中细胞色素c的氧化活性和ATP量大量下降的事实所证实。有报道说，在衰老过程中，线粒体蛋白顺乌头酸酶和腺苷酸转运体的氧化损伤形态会有所积累，并且在果蝇组织中结构异常的线粒体也有所积累，这一现象通过电子显微镜可以观察到。引起细胞色素c氧化活性的降低和ATP量的急剧下降的可能机理是果蝇DNA模板受到损伤。据报道，在果蝇衰老过程中，果蝇DNA缺失部分会积累，但还不清楚这一水平是否足以影响果蝇的功能。然而，其他氧化性损伤或果蝇DNA加合物类型仍然是果蝇转录水平下降的可能机制。

由于蛋白质内在结构的不稳定性和氨基酸残基的反应活性使得蛋白质特别容易受到氧化损伤的影响。在衰老过程中这一作用可能被恶化，因为果蝇功能的减弱和ATP产量的下降将降低蛋白质合成和代谢的速度，这反过来增加了蛋白质的半衰期被损伤的机会。对将来直接测定ATP水平的降低是否限制蛋白质的合成也很重要。

加之氧化损伤的作用，在衰老过程中，由于蛋白质活性的氧化还原作用，一些蛋白质的活性将降低。许多蛋白质包含对氧化还原作用敏感的氨基酸残基，借由谷胱甘肽还原反应重新产生谷胱甘肽需要由果蝇产生的还原等价物。还原型谷胱甘肽可以维持细胞氧化还原的平衡。在衰老的过程中，人们预料果蝇的氧化损伤会导致还原等价物产量的减少，从而在细胞氧化还原环境中产生氧化的转移，这会导致氧化还原敏感蛋白质的失活。更重要的是通过恶性循环，预氧化的转移将增加氧化损伤的作用。