单基因病的再发风险估计

第5节　单基因病的再发风险估计

再发风险也称复发风险，是指曾经生育过一个或几个遗传病患儿，再生育该病患儿的概率，现在这一概念已经推广到凡有信息可以导致一对夫妇生育患儿（包括第一胎）的概率。再发风险一般用百分率（%）或比例（如1／4、1／2等）来表示。现在一般认为5%以下为低风险，5%～10%为中度风险，10%以上为高风险。发病风险的高低是相对的，它的提法不同往往对咨询者造成不同的心理效应。例如，一名40岁的妇女来咨询生育唐氏综合征患儿的概率，若你告诉她概率为1%，她会认为风险小，很安全；若咨询师的回答是比最佳生育年龄的妇女风险高10倍，她可能认为风险大而愿意进行产前诊断甚至不再生育。

一、亲代基因型已推定时再发风险的估计

单基因病的基因型已推定者，再发风险可用孟德尔定律推算如下。

常染色显性遗传病子女再发风险为1／2。

常染色隐性遗传病子女再发风险为1／4。

X－连锁隐性遗传病中，若母亲为携带者，儿子患病概率为1／2，女儿将有1／2为杂合体；若父亲为患者，母亲正常，女儿全部为杂合体，儿子全部正常；若父亲为患者，母亲为携带者，儿子和女儿各有1／2的患病概率。

X－连锁显性遗传病中，若父亲为患者，女儿全部是患者，儿子全部正常；若母亲为患者，儿子和女儿各有1／2的患病概率。

二、亲代基因型未推定时再发风险的估计

当咨询者双方或一方的基因型根据家系提供的信息不能准确推定，而家系中又提供了其他信息，如正常子女数、年龄、实验室检查数据等，这些信息可帮助我们确定或否定带有某种基因的可能性，这时子女再发风险要用Bayes逆概率定律来推算。Bayes逆概率定律是确认两种互斥事件相对概率的理论，它在遗传咨询中的应用，关键是要掌握单基因遗传病的遗传规律。它包括四个层次的概率。

（1）前概率（prior probability）。是指根据孟德尔分离律得出的各基因型的理论概率。

（2）条件概率（conditional probability）。是指在某种假设特定条件下产生这种特定情况的概率，作为特定条件的因素可为正常子女数、患儿数、发病年龄、实验室检查结果等。

（3）联合概率（joint probability）。在某一基因型前提下前概率和条件概率说明的两个事件同时发生的概率，即前概率乘以条件概率。

（4）后概率（posterior probability）。在每一基因型的联合概率除以各联合概率之和，即联合概率的相对概率。后概率的计算考虑了家系中特定条件提供的信息，因此它比前概率更切合实际，是进行遗传咨询的主要依据。

下面举例说明Bayes逆概率定律在遗传病再发风险中的应用。

（一）夫妇双方之一的基因型不能准确断定时再发风险的估计

1.常染色体显性遗传病再发风险的估计

视网膜母细胞瘤为常染色体不规则显性遗传，外显率为70%。如图4－35所示，有一妇女Ⅱ₁，表现型正常，其母为该病患者，她咨询婚后所生孩子是否会患视网膜母细胞瘤？

图4－35　视网膜母细胞瘤家系

根据家系资料可知Ⅱ₁的基因型不能肯定，根据Bayes定律来计算后代的发病风险。Ⅱ₁在母亲患病的情况下，她可能为杂合体而未受累，也可能为隐性纯合体，因此，Ⅱ₁为Aa的前概率为1／2，为aa的前概率也为1／2。由于视网膜母细胞瘤外显率为70%，在Ⅱ1为Aa时不发病的条件概率是30%，在Ⅱ1为aa时不发病的条件概率是1（表4－10）。

表4－10　视网膜母细胞瘤家系中Ⅱ₁的基因型的概率

从上述计算可知Ⅱ₁为Aa的后概率为0.23，所以她婚后生患儿的风险为0.23×70%×1／2＝0.0805＝8.05%。可见，在不规则显性遗传病发病风险的估计中，外显率成为一个特定条件。

2.常染色体隐性遗传病再发风险的估计

酪氨酸血症为常染色体隐性遗传病。图4－36家系中Ⅱ₁和Ⅱ₂已生育两个正常孩子，Ⅱ₂咨询他们再生孩子患病风险是多大？

图4－36　酪氨酸血症家系

由家系资料可知，Ⅱ₁是患者，故Ⅰ₁是肯定携带者，Ⅱ₂和Ⅰ₁是二级亲属，那么Ⅱ₂是携带者的前概率为1／4，Ⅱ₂不是携带者的前概率为3／4。再利用家系中其他信息，Ⅱ₁和Ⅱ₂已生育两个正常孩子，这两个正常孩子就成了本例的特定条件。如果Ⅱ₂为携带者，生育两个正常孩子的条件概率为（1／2）×（1／2）＝1／4；如果Ⅱ₂不是携带者，生育两个正常孩子的条件概率为1。依此求出Ⅱ₂是携带者的后概率为1／13，如表4－11所示。

表4－11　酪氨酸血症家系中Ⅱ2的基因型的概率

由于纯合体aa与携带者Aa婚配生出隐性纯合体患者aa的风险为1／2，故Ⅱ₂再生育孩子患病风险为（1／13）×（1／2）＝1／26。随着连续生出健康孩子的增多，Ⅱ₂为携带者的风险越来越小，但不能断言她不是携带者。一旦Ⅱ₁和Ⅱ₂生出患儿，那么可以确定Ⅱ₂就是携带者，此时Ⅱ₂生育患儿的概率上升到1／2。

3.X－连锁隐性遗传病再发风险的估计

血友病A为X－连锁隐性遗传病。图4－37是一个血友病A家系，Ⅲ2前来咨询她的子代是否有可能也患此病？

图4－37　血友病A家系

根据家系分析，Ⅱ₂、Ⅱ₃为患者，则断定Ⅰ₂肯定为携带者，Ⅱ₅可能为携带者，也可能为正常纯合体。因此，Ⅱ₅的基因型不能确定，Ⅲ₂的基因型当然更不能确定。为了回答咨询者的问题，必须先计算出Ⅱ₅为携带者的概率，再计算出Ⅲ₂为携带者的概率。根据遗传规律，Ⅱ₅为正常纯合体的前概率为1／2，为携带者的前概率为1／2。当Ⅱ₅为正常纯合体时，所生子女都正常，这时的条件概率为1；当Ⅱ₅为致病基因携带者时，每生一个正常男孩的概率为1／2，现四个儿子都正常的条件概率为（1／2）⁴＝1／16。由此计算出Ⅱ₅为杂合体的后概率为1／17，如表4－12所示，她的女儿Ⅲ₂是致病基因携带者的概率为（1／17）×（1／2）＝1／34。则Ⅲ₂生男孩的患病风险为（1／34）×（1／2）＝1／68，女儿都正常。

表4－12　血友病A家系中Ⅱ₅的基因型的概率

由以上计算可知，由于Ⅱ₅有四个正常儿子，故她是杂合体的概率从1／2降到了1／17，那么Ⅲ₂婚后所生子女的发病风险也相应降低。

（二）夫妇双方的基因型都不能准确断定时再发风险的估计

例如，Friedreich家族性共济失调是一种常染色体隐性遗传病。图4－38所示的家系中，一对夫妇Ⅱ₂和Ⅱ₃的各自家系中都曾有过此病患者，他们已生育Ⅲ₁、Ⅲ₂两个正常孩子，试问再生Ⅲ₃的发病风险有多大？

根据家系资料分析，Ⅱ₂和Ⅱ₃的基因型都不能准确断定，因此根据Bayes定律来计算后代的发病风险，概率如表4－13所示。

表4－13　Ⅱ2和Ⅱ3的基因型的概率

图4－38　Friedreich家族性共济失调家系

图4－39　苯丙酮尿症家系

故他们再生Ⅲ3的发病风险为（9／65）×（1／4）＝9／260。

再如，苯丙酮尿症是常染色体隐性遗传病，群体中携带者频率为1／50。图4－39所示苯丙酮尿症家系中Ⅲ₁和Ⅲ₃为此病患者，Ⅱ₃和Ⅱ₄已生出两个正常孩子Ⅲ₄和Ⅲ₅，试问再生育Ⅲ₆的发病风险有多大？

根据家系分析，Ⅱ₃和Ⅱ₄的基因型都不能准确断定，概率如表4－14所示。

表4－14　Ⅱ₃和Ⅱ₄的基因型的概率

因此，他们生育Ⅲ₆的发病风险为（1／177）×（1／4）＝1／708。

从上述例子可以看出，按Bayes逆概率定律计算和仅按遗传规律计算得出的发病风险有很大差异，前者由于充分考虑了家系所提供的信息，更能反映出该家系的实际情况，计算结果更可靠。通常按Bayes定律计算的发病风险比仅按遗传规律计算得出的发病风险要低。一般规定，发病风险若为高风险，应劝阻其生育；若为低风险，可不劝阻其生育；若为中度风险，可根据病情严重程度，予以适当指导。从以上例子可以看出，不少病例仅按分离定律计算，发病风险高于10%；如按Bayes定律计算，则发病风险低于10%。所以，能不能掌握Bayes定律将会直接影响遗传咨询医师对该病例指导时所采取的态度。

（罗　纯）