在分析和研究多基因遗传病的病因、发病机制、再发风险估计时,首先应注意多基因遗传病是一类患病率高、病情复杂的疾病,不仅要重视分析遗传因素,同时又不能忽视环境因素影响。例如常见的多基因遗传病有高血压、哮喘、糖尿病、唇裂、精神分裂病、消化性溃疡、先天性心脏病等(图5-24、图5-25),患者同胞的患病率是1%~10%,群体患病率大多超过0.1%,这种受多对基因和环境因素双重影响而引起的疾病称为多基因遗传病(polygenic disease)。由于多基因遗传病的遗传基础是多对基因,遗传方式复杂,还受环境因素影响,故又称多因子病(multifactorial disease),也称复杂疾病(complex disease)。
(一)易患性与阈值
人类多基因遗传病的发生,由遗传因素和环境因素的共同作用,决定一个个体是否易于患病,称为易患性(liability)。人的易患性的变异和数量性状变异一样呈正态分布。在一个群体中,易患性有高有低,但大多数人的易患性呈中等水平接近平均值,易患性很高和很低的个体都很少。当一个个体的易患性达到或超过一定限度时,这个个体就患病。使个体患病的易患性的最低限度称为发病的阈值(threshold)。阈值将群体中连续分布的易患性变异分为两部分,一部分是正常群体,另一部分是患病群体。在一定环境条件下,阈值代表造成发病所必需的最低限度的该病致病基因数量(图5-26)。
一个个体的易患性高低无法测量,但是,一个群体的易患性平均值可以从该群体的患病率作出估计。
(二)遗传度
图5-24 常见多基因遗传病(一)
图5-25 常见多基因遗传病(二)
多基因遗传病是一类患病率高、病情复杂的疾病,平均每5~6个人中就有一个人患多基因遗传病。在多基因遗传病中,易患性高低受遗传因素和环境因素的双重影响,其中遗传因素所起作用的大小,称之为遗传度(也称遗传率、遗传力),遗传度一般用百分率(%)表示,可以用下面的式子说明遗传度的测算。
图5-26 多基因病群体易患性变异分布
表5-7是人类一些多基因遗传病的群体患病率和遗传度统计表。当遗传度为70%~80%时,遗传度较高,表明遗传因素在决定患病方面有重要作用,环境因素作用较小;相反,当遗传度为30%~40%时,遗传度较低,表明环境因素在决定患病方面有重要作用,而遗传因素的作用不明显。
例如,对精神分裂症的调查分析表明,在25对单卵双生子中,共同患病的有20对;在20对二卵双生子中,共同患病的有2对。依此推算单卵双生子的患病一致率为80%,二卵双生子的患病一致率为10%。研究表明,精神分裂症的遗传度为78%,故此病遗传因素所起的作用较大。
表5-7 常见多基因遗传病的患病率及遗传度
(续 表)
(三)多基因遗传病的特征
人类一些常见病或多发畸形,他们发生有一定的遗传基础,有家族聚集现象,但是发病还受到环境因素的影响。下面以高血压、支气管哮喘为例说明多基因遗传病的特点。
1.高血压(hypertension) 它是一种复杂的多基因遗传病,在我国高血压的患者高达8 000余万人,近10年来升高约25%。原发性高血压具有家族聚集现象和复杂的遗传方式,其群体患病率为4%~8%,患者一级亲属患病率20%~30%,遗传率约为62%。高血压受多个基因突变影响致病,目前研究已知,血管紧张素转化酶基因(ACE)、血管紧张素原基因(AGT)、心钠素原基因(ANP)、钠泵功能基因(ATPA)和B基因的突变,将引起肾素-血管紧张素、心钠素、钠泵功能异常,从而引起高血压。例如,ACE的产物是血管紧张素Ⅱ,它与血管的构建和细胞生长有关,并决定血压、体液和离子的稳定性。血管紧张素原(AGT)是血管紧张素Ⅱ的前体,AGT的增加,也伴随血管紧张素Ⅱ相应提高。某些激素对血压的影响也是通过AGT而实现的。AGT基因与高血压连锁,高血压时局部AGT水平增高。由此可见,高血压有重要遗传基础,但是,在高血压的发病中,环境因素(例如精神高度紧张、长期高盐饮食、寒冷气候刺激、不合理用药等)的影响也是众所周知的。
2.支气管哮喘(bronchial asthma)或哮喘 是一种以气道炎症,气道高反应性和可逆性气道阻塞为特征的呼吸疾病,该病病因复杂,受遗传因素和环境因素双重影响。世界发病率为4%,我国华南地区为0.69%、北京地区为5.29%,以儿童多见,男性发病略多于女性,农村多于城市,在冬季和夜间常发作。近20年来,确认哮喘是一种复杂的多基因遗传病,有家族聚集性的特点,研究表明多个染色体上的基因与哮喘相关,主要集中在5p、6q、11q、12q、14q、19q等位置。哮喘发生的环境因素很多,有直接和间接的过敏原,如花粉、屋尘螨、鱼虾、病毒、细菌、动物皮毛、农药、油漆、药物、运动、情绪等。
科学研究显示,影响人类智力的基因有十几个,智力正常的发展同样是遗传因素和环境因素双重作用的结果,它们与单基因遗传有明显的区别。
总之,临床常见的高血压、支气管哮喘、精神分裂症等疾病的发生,是遗传因素和环境因素双重作用的结果,与单基因遗传病有明显的区别。
链接 精神分裂症
精神分裂症是一种较为常见的病因不明的精神障碍性疾病,其终身发生率为1%,社会负担居各类疾病的第四位(据WHO资料);城乡之间患病率为7.11%和4.26%;收入水平高低患病率为10.16%和4.75%;女性患病率高于男性(1.6∶1)。精神分裂症的临床表现比较复杂,多起病于青壮年,具有特征性的思维、情绪和行为互不协调、联想散漫、情感淡漠、言行怪异、脱离现实等多方面的障碍,一般无智力障碍,病程多迁延。
精神分裂症是一种非经典的孟得尔遗传多基因遗传病,其涉及的遗传因素十分复杂。近年来,经过大量的家系研究、双生子研究、寄养子女研究显示,遗传因素在精神分裂症的发病过程中起着非常重要的作用,其遗传度为70%~85%,但也有一定的环境因素,如妊娠期间病毒感染、出生时并发窒息以及人所处的社会、家庭环境等不利激素影响。
通过上述疾病分析,可见多基因遗传病的发生有如下特点:①有家族聚集倾向,但经系谱分析,不符合单基因遗传方式(AD、AR、XD、XR),患者同胞发病率远低于1/2(AD)或1/4(AR),患者同胞的患病率一般为1%~10%。②患者双亲、同胞、子女的亲缘系数相同,有相同的发病风险。③发病率有种族(民族)差异性,因为不同种族或民族的基因库是不同的。④近亲婚配时,子女的患病风险也增高,但不如常染色体隐性遗传病那样显著。⑤单卵双生患病一致率高于二卵双生患病一致率。⑥随着亲属级别的降低,患者亲属发病风险明显下降,群体发病率低的病种,这种特征愈明显。
(四)多基因遗传病发病率的估计
参见表5-7,可见多基因病的群体发病率、患者一级亲属发病率、性别差异、遗传度等均与再发风险估计相关。因此,在估计多基因遗传病再发风险时,要根据以下几个方面的数据进行具体分析。
1.再发风险与该病的遗传度和群体发病率的关系 在遗传度较高(遗传度>70%)且群体患病率在0.1%~1%的多基因遗传病中,患者一级亲属的发病率近似于一般群体患病率的平方根。例如,唇裂遗传度为76%,群体患病率为0.17%,患者的一级亲属的患病率约为4%。也就是说,如果遗传度为100%,患者的一级亲属的患病率将近于9%;如果遗传度为50%,则患者的一级亲属的患病率将低于2%。
2.多基因病的发生有家族聚集倾向 患者亲属的患病率高于群体发病率,但是,患者亲属的患病率随与先证者亲缘关系的疏远而逐渐降低。
3.再发风险与家庭中患者人数的关系 亲属中多基因遗传病患者越多,后代患病的概率也就越高。如先天性畸形足,群体患病率为0.1%,一对夫妇表现型正常时,第一胎生了患儿,第二胎再生患儿风险为3%;一对正常夫妇如已生了两个患儿,或者夫妇一方为患者并已生过一个患儿,再生患儿的风险增加到10%或14%。然而在单基因遗传病中,因为父母的基因型已定,不论已出生几个患儿,患病风险率都是1/2或者1/4。
多基因遗传认为一对夫妇已生过一个患儿,表明他们带有一定数量的易患性基因;如果一对夫妇已生育两个患儿,则说明他们带有更多的易患性基因,传给后代的致病基因就多,后代的患病风险就高。
4.再发风险与患者病情的严重程度的关系 在单基因遗传病中,不论病情的轻重如何,一般都不影响其再发危险率,即仍为1/2或1/4;多基因遗传则病情愈严重的患者,其后代的患病风险愈高。例如仅有单侧唇裂的患者,其同胞的复发风险为2.5%,一侧唇裂并发一侧腭裂的患者,其同胞再发风险为4.2%,两侧唇裂并发腭裂的患者,其同胞的再发风险则上升为5.7%。
这是因为患者的病情愈严重,说明带有的易患性基因的数量愈多,因而传给后代的易患性基因的数量也就愈多,后代的患病风险就愈高。
5.再发风险与性别的关系 患病率如有性别差异,越是患病率低的性别的患者,其一级亲属的发病率越高(图5-27)。例如,先天性幽门狭窄的男性患病率为0.5%,女性患病率为0.1%,男性患病率是女性的5倍。男性患者的儿子的患病可能性为5.5%,女儿的患病率为1.4%;女性患者的儿子的患病率可能性为20%,女儿的患病率可能性是7%。
图5-27 阈值有性别差异的易患性分布
因为先天性幽门狭窄是一种多基因遗传病,男性患病率高于女性,说明男、女患病的阈值不同,女性患病的阈值高于男性。如果男、女性都患病,则女性患者比男性患者携带的致病基因的数量多,女性患者传给后代致病基因的量比男性患者传给后代致病基因的量就多,所以女性患者后代患病的可能性比男性患者后代患病的可能性大。
由于多基因遗传病有多基因的遗传基础,且与环境因素有关,而且它不像单基因遗传病那样相对的较容易认识和方便地推算子代的发病率,所以在估计发病风险时,要综合各种因素全面考虑,这样得出的判断结果才会更接近实际。
(高江原)
思考题
1.简述多基因遗传的特点。
2.多基因遗传病有哪些特点?
3.怎样估计多基因遗传病的发病风险?
4.讨论:常见的多基因遗传性状(如智力、血压、身高、体重)的表达易受到哪些环境因素的影响?
5.讨论分析单基因遗传病与多基因遗传病有什么异同点?
6.讨论:在估计多基因遗传病的发病风险时,除了该病的遗传率和一般群体的发病率的大小与之密切相关外,还应该考虑哪些因素?
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