细胞免疫的非特异性免疫过程

第一节　感染与免疫

病原体侵入人体，能损害人体的细胞、组织甚至器官。人体在病原体的影响下，通过免疫防御反应，消灭病原体，破坏和排出其毒性产物，这种现象称为抗感染免疫。人体免疫系统由免疫器官（骨髓、胸腺、脾等）、免疫细胞（淋巴细胞、单核吞噬细胞等）和免疫分子（免疫球蛋白、补体和细胞因子等）组成。人体的抗感染免疫包括非特异性免疫和特异性免疫两大类。在抗感染免疫过程中，免疫防御机制是复杂的，存在整体、细胞和分子水平多层次、多方面的交叉、协调和制约，在一定条件下，免疫机制可参与致病作用，即免疫病理。

【宿主的抗感染防御机制】

人体有完整的免疫系统，由免疫器官和参与免疫应答的细胞及免疫分子构成。当病原微生物侵入人体后，首先遇到的是非特异性免疫功能的抵抗。一般经过一段时间后产生特异性免疫，清除入侵的微生物，使得疾病恢复。微生物的抗原不止一种且抗原性不同，能够有助于清除病原的保护性抗体的产生，决定着疾病的恢复过程。

1.非特异性免疫（先天性免疫）　非特异性宿主防御功能是宿主抵抗力的一部分，可阻碍微生物入侵。这种保护作用可以是人体固有的（如完整的皮肤黏膜、溶菌酶、补体），也可为外源物质存在或入侵的结果（如细胞因子、NK细胞）。对任何微生物而言，该防御功能是阻挡微生物入侵的第一道防线。

（1）屏障结构

1）皮肤及黏膜屏障　完整的皮肤、黏膜是抵抗微生物入侵的机械屏障。几乎没有任何微生物有能力穿透皮肤，只有通过节肢动物作为媒介，或经皮肤损伤、湿疹、外伤、外科切口或是静脉内插管等途径才能进入。但乳多空病毒是个例外。黏膜可抵抗多种微生物，除机械作用外，黏膜表面具有抗微生物作用的分泌物，如子宫颈黏液、前列腺液、泪液等对很多微生物有毒性作用。分泌物中的溶菌酶是有效的抗菌物质，它可裂解细胞壁β^-1、4-糖苷键，对革兰阳性菌作用最强。局部分泌物中也含IgG、分泌型IgA及一定数量铁结合蛋白。

2）血-脑屏障　主要由软脑膜、脉络丛的脑血管壁及包在壁外的神经胶质细胞形成的胶质膜构成。这些组织结构致密，可阻挡病原体及其毒性产物和其他大分子化合物从血液进入脑组织或脑脊液，故可保护脑组织。

3）胎盘屏障　由母体子宫内膜的基蜕膜和胎儿绒毛膜滋养层细胞共同组成。此屏障可防止母体病原微生物及其毒性产物通过，从而保护胎儿不受感染。

（2）吞噬细胞　吞噬细胞有大小两类。大吞噬细胞包括血液中的单核细胞及组织中的吞噬细胞，小吞噬细胞即中性粒细胞。它们能吞噬、杀伤及消化侵入的微生物，是机体防御功能的重要组成部分。多种趋化因子（如补体活化产物、巨噬细胞趋化因子、嗜中性粒细胞趋化因子）和具有趋化作用的物质如细菌成分或产物、炎症组织分解产物等，使吞噬细胞向感染部位移行，吞噬细胞一旦与病原微生物接触，即可发挥吞噬杀伤作用。体液中有些物质如IgG类抗体和补体，或二者联合附着于病原体有助于吞噬，这些物质称为调理素（opsonin）。吞噬体形成后向细胞中心移动并与胞内溶酶体融合形成吞噬溶酶体，对吞噬的微生物发挥杀伤及消化作用，最后将不能消化的残渣排出细胞外，称此为完全吞噬；有些细菌如结核分枝杆菌、布氏杆菌或伤寒杆菌被吞噬而不能杀灭，称为不完全吞噬，这些病原体在吞噬细胞内得到庇护，不仅不能被特异抗体、抗菌物质所杀灭，甚至还可在细胞内繁殖，随细胞在体内游动而扩散。

（3）体液因素　正常体液和组织中含有多种杀伤或抑制病原体的物质，他们对病原体的直接作用不大，通常是配合其他抗菌因素发挥杀菌作用，如补体、乙型溶素、溶菌酶、C-反应蛋白等。补体（complement）是血清中一组可溶蛋白，由巨噬细胞、肠上皮细胞、肝和脾细胞等产生，共15个组分，包括C1-9和4个参与补体旁路途径活化的成分。补体是效应分子，经典途径由抗原抗体复合物激发，旁路途径则由革兰阴性菌内毒素、酵母多糖、聚合IgG、IgA等活化。补体系统的激活，可产生多种生物活性产物，它们可以导致趋化、粘连、促进吞噬、促发炎症等反应，有扩大抗感染的作用。细胞因子是由多种细胞激活后释放的具有生物活性的一组低分子蛋白，包括白介素（IL）、干扰素（IFN）、肿瘤坏死因子（TNF）等都在天然免疫中发挥作用，而且这些细胞因子能反过来刺激中性粒细胞、嗜碱性粒细胞及T细胞，在特异性免疫中发挥重要作用。

2.特异性免疫（获得性免疫）　特异性免疫是病原微生物及其毒素等抗原物质接触机体后产生的，具有明显的针对性和记忆性，可因再次接受相同抗原刺激而使免疫效应增强。特异性免疫是建立在非特异性免疫基础上、后天获得的，故又称为获得性免疫，它包括体液免疫及细胞免疫两大类。体液免疫由抗体介导对细胞外的病原体及其毒素起作用；对细胞内的病原体，如病毒、结核分枝杆菌、麻风分枝杆菌、布氏杆菌等则以T细胞介导的细胞免疫为主来清除。

（1）体液免疫作用　当机体B细胞接受抗原刺激后，分化增殖为浆细胞，浆细胞合成人免疫球蛋白抗体（immunoglobulin，Ig）。人免疫球蛋白抗体有5类：IgG、IgA、IgM、IgE、IgD，他们的生物学活性各有其特点，结构有所差异，抗体与特异性微生物结合后，根据免疫球蛋白的特性，有的可协助效应细胞，有的则活化补体系统，或二者同时参与清除感染的微生物。抗体或补体只能对抗细胞外的病原体，一旦病原体位于细胞内，大多数情况可避免抗体或补体对它们的作用，这样它们可作为慢性抗原刺激而产生更多的抗体，同时也激活了细胞免疫系统。此外，微生物可改变细胞表面特性，以致产生对这些感染细胞的抗体应答。抗体可以通过“抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用（antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity，ADCC）”而破坏隐匿有微生物的细胞。IgE抗体具有保护宿主防止寄生虫感染的作用。

（2）细胞免疫作用　细胞免疫在诱导和调节宿主免疫应答中有重要作用，特别是病原微生物在宿主细胞内生存和繁殖时，细胞免疫是最早和最直接的抗微生物因素。介导抗细胞内微生物免疫的效应细胞有T细胞（抗原特异性细胞毒性T细胞是直接免疫作用，辅助性和抑制性T细胞则为调节免疫作用）、NK细胞、激活的巨噬细胞和效应细胞产生的细胞因子。CD4^＋T细胞作为辅助诱导细胞，可促进B细胞产生抗体。绝大多数细胞毒性T细胞（cytotoxic T lymphocyte，CTL或Tc）表达CD8抗原，并识别Ⅰ类组织相容性抗原靶细胞表面异种抗原，如病毒抗原，同种异形细胞。体外分化的CTL胞质中有许多颗粒，其中一种蛋白称为穿孔素，聚合后可在靶细胞及微生物细胞膜上形成小孔，这些小孔类似补体活化途径中最后形成的结构，还能分泌TNF-α、TNF-β及其他细胞因子。CTL溶解靶细胞首先与靶细胞密切接触，并和靶细胞结合在一起，使靶细胞造成不可逆的损伤，最终被溶解，然后CTL与靶细胞离解。一个CTL可在数小时内杀死数十个靶细胞。NK细胞占血液淋巴细胞的10%～15%，是一类非黏附、非吞噬细胞，在细胞免疫中发挥着非特异性免疫作用，其溶解细胞的作用不受HLA抗原的限制，也不需预先致敏。缺少HLA抗原的细胞或异常细胞如肿瘤细胞和病毒感染细胞均易被NK细胞溶解杀灭，而不伤及正常细胞；NK细胞也产生淋巴因子，增强CTL的反应，抑制T细胞和B细胞的生长和分化，抑制造血细胞的生长和成熟；在ADCC中，NK细胞使与抗体结合的细胞溶解，其作用比无抗体存在时更有效，可用感染单纯疱疹病毒和巨细胞病毒的细胞来评价。

近年研究还发现了一类不同于Th1和Th2的CD4^＋T细胞亚群，此类细胞具有IL-23依赖性，可以分泌IL-17A、IL-17F、IL-21和IL-22，被命名为Th17细胞，在宿主防御反应和自身免疫性疾病中具有重要的调节作用。IL-17是Th17细胞分泌的主要效应分子，IL-17与多种细胞表面的IL-17R结合后可诱导这些细胞产生细胞因子和趋化因子，在对细菌、病毒、寄生虫、真菌等感染中均具有重要的抗感染作用。

调节性T细胞（Treg细胞）是近几年来确定的体内存在的另外一类T细胞亚群，根据Treg细胞来源的不同可将其分为天然型和诱生型2种。天然型Treg细胞（CD4^＋CD25^＋Treg细胞）是由胸腺细胞自然分化发育而来的一个主要Treg细胞亚群；诱生型Treg细胞（Th3或Tr1细胞）是外周成熟CD4^＋CD25^-T细胞在受到特异性抗原刺激并在细胞因子的诱导下转化为具有Treg细胞功能特征的细胞亚群。叉状头/翅膀状螺旋转录因子（Foxp3）是Treg细胞的特异性标志，在调控其发育和功能上起很重要的作用。天然Treg细胞参与抗感染效应性免疫的调节，在细菌、病毒、寄生虫及真菌等微生物感染中，通常是抑制过强的免疫反应，限制组织损伤从而对宿主有利。然而，天然Treg细胞也可能造成感染持续化。

（3）免疫病理　正常情况下，免疫系统通过细胞和（或）体液免疫机制以抵抗外界入侵的病原生物，维持自身生理平衡，起到保护机体的作用。但免疫反应异常，无论是反应过高（变态反应）或过低（免疫缺陷）均能引起组织损害，导致疾病，迄今公认的免疫性疾病已不下数十种。免疫损伤与超敏反应的免疫复合物产生、CTL细胞反应过强、隐蔽抗原的释放、免疫细胞受损等因素有关。