危重型哮喘

第五节　危重型哮喘

一、概论

支气管哮喘是由多种细胞（如嗜酸性粒细胞、肥大细胞、T淋巴细胞、中性粒细胞、气道上皮细胞等）和细胞组分参与的气道慢性炎症性疾患。这种慢性炎症导致气道高反应性的产生，通常出现广泛多变的可逆性气流受限，并引起反复发作的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状。哮喘急性发作时常有喘息、气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生，或原有症状急剧加重，通常伴有呼吸困难，轻重程度不一。根据病情可将哮喘急性发作分为轻度、中度、重度和危重型哮喘。危重型哮喘属于呼吸系统急危重症，若得不到有效救治可在短时间内出现呼吸肌疲劳，继而出现呼吸衰竭甚至死亡。

二、病因

支气管哮喘是一种有明显家族聚集倾向的多基因遗传性疾病，它的发生既受遗传因素又受环境因素的影响。

1.遗传：哮喘的基因遗传特征可归纳为①外显不全；②遗传异质化；③多基因遗传；④协同作用。

目前的研究结果显示，第5、6、11、12、13、14、17、19、21号染色体可能与哮喘有关，但具体关系尚未搞清楚。在这些染色体上可能与哮喘有关的基因大致可分为三类：①决定变态反应性疾病易感的H LA-Ⅱ类分子基因遗传多态性；②T细胞受体高度多样性与特异性IgE；③决定IgE调节及哮喘特征性气道炎症发生发展的细胞因子基因及药物相关基因。上述染色体区域的鉴定无一显示有与一个以上种族人群存在连锁的证据，表明特异性哮喘易感基因只有相对重要性，同时表明环境因素或调节基因在疾病表达方面，对于不同种族可能存在差异。

2.变应原：

（1）变应原：尘螨是最常见的、危害最大的变应原。常见的有4种，即屋尘螨、粉尘螨、宇尘螨和多毛螨。屋尘螨是持续潮湿气候最主要的螨虫。真菌是存在于室内空气中的变应原之一，常见的有青霉、曲霉、交链孢菌等。蟑螂是亚洲国家常见的室内变应原。花粉和草粉是最常见的引起哮喘的室外变应原。

（2）职业性变应原：常见的变应原有谷物粉、面粉、动物皮毛、木材、丝、麻、木棉、饲料、蘑菇、松香、活性染料等等。

（3）食物及药物添加剂：牛奶、鸡蛋、鱼、虾等食物可作为变应原引起I型变态反应导致哮喘发作。阿司匹林和一些非皮质激素类抗炎药是药物所致哮喘的主要变应原。普萘洛尔、新斯的明等可抑制交感神经、增强副交感神经作用的药物常可引起非特异性过敏反应导致哮喘。

3.促发因素：

（1）大气污染：空气污染（SO₂、NOX）可致支气管收缩、一过性气道反应性增高并能增强对变应原的反应。香烟的烟雾是室内促发因素的主要来源，是一种重要的哮喘促发因子。

（2）感染：哮喘的形成与发作与反复呼吸道感染有关，尤其是呼吸道病毒感染。与成人哮喘有关的病毒以鼻病毒和流感病毒为主；与儿童哮喘发作关系密切的病毒则包括呼吸道合胞病毒、副流感病毒、腺病毒和鼻病毒。

（3）气候改变：气温、湿度、气压和空气中离子等发生改变时可诱发哮喘，故在季节转换时较多发病。

（4）围产期胎儿环境：妊娠第9周的胎儿胸腺可产生T淋巴细胞，在整个妊娠期胎盘主要产生辅助性Ⅱ型T细胞（Th2）因子。若母亲有特异性体征，又在妊娠期接触大量的变应原，则可加重Th2调控的变态反应，以致出生后存在变态反应和哮喘发病的可能性。

（5）其他：精神因素，剧烈运动，妊娠期、月经期妇女激素水平的变化及非特异性刺激如吸入冷空气等均可导致哮喘发作。

三、发病机制

哮喘的发病机制较复杂，是多种炎症细胞和介质参与的气道慢性炎症，其过程与气道高反应性和哮喘症状密切相关；气道结构细胞的相互作用以及气道神经调节的异常加重气道高反应性，且直接或间接的加重了气道炎症。

1.变态反应性炎症：分为IgE介导的、T淋巴细胞依赖的炎症途径与非IgE介导的、T淋巴细胞依赖的炎症途径两种。后者主要是迟发型变态反应；前者根据效应发生时间和持续时间可分为早期相反应（引起速发型哮喘反应）和晚期相反应（引起迟发型哮喘反应）。多种炎症细胞参与气道炎症的形成，其中肥大细胞是气道炎症的主要原发效应细胞。炎症细胞、炎症介质和细胞因子的相互作用是维持气道炎症反应的基础。

2.气道重塑：哮喘患者气道发生重塑，可导致相对不可逆的气道狭窄。气道组织和结构细胞的重塑与T细胞依赖的炎症通过信号转导相互作用，屏蔽变应原诱导的机体正常的T细胞免疫耐受机制，可能是慢性哮喘持续发展，气道高反应存在的根本原因。

3.气道高反应性：气道高反应性是指气道对正常不引起或仅引起轻度应答反应的刺激物出现过度的气道收缩反应，气道高反应性是哮喘的重要特征之一。气道炎症是导致气道高反应性最重要的机制。气道高反应性目前已被公认是支气管哮喘患者的共同病理生理特征，但需注意的是，出现气道高反应者并非都是支气管哮喘，如长期吸烟、接触臭氧、病毒性上呼吸道感染、慢性阻塞性肺疾病等情况下也可出现气道高反应性。

4.神经因素：支气管哮喘与β肾上腺素能受体功能低下和迷走神经张力亢进有关，并可能存在有α肾上腺素能神经的反应性增加。

四、病理

支气管哮喘气道的基本病理改变是气道炎症和重塑。炎症的改变主要表现为包括肥大细胞、肺巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞与中性粒细胞浸润；气道黏膜下水肿，微血管通透性增加，支气管内分泌物潴留，支气管平滑肌痉挛，纤毛上皮剥离，基底膜露出，杯状细胞增殖及支气管分泌物增加等。炎症的反复发生使上皮下肌纤维母细胞增多导致胶原的合成增加，形成增厚的上皮下基地膜层，进入重塑阶段。重塑主要发生在膜性和小的软管性气道，即中央气道，是哮喘气道重塑不同于COPD的特征性病理改变。

广泛的气道狭窄是产生哮喘临床症状最重要的基础。气道狭窄的机制包括支气管平滑肌收缩、黏膜水肿、慢性黏液栓形成、气道重塑及肺实质弹性支持的丢失。

五、临床表现

1.症状：典型的支气管哮喘症状为反复出现发作性的胸闷、气喘、咳嗽等症状。在夜间或凌晨发作和加重是哮喘的特征之一。危重型哮喘患者常有呼吸困难，广泛的哮鸣音和胸部的高充气。患者如能不费力的以整句方式说话，表明呼吸困难并不严重；如说话时常有停顿，为中度呼吸困难；如只能单音节说话，甚至完全不能说话为严重呼吸困难。若出现颈部辅助呼吸肌用力及肋间肌回缩，提示存在中至重度气道阻塞。如患者出现神志方面的变化，如焦虑不安、精神错乱、嗜睡或昏迷说明病情在进行性恶化。

2.体征：典型的体征是发作时两肺散在、弥漫分布的呼气哮鸣音，与呼吸困难同时出现或消失。严重发作时可出现呼吸音低下，哮鸣音消失，临床上称为“静止肺”，提示病情危重。

六、实验室和辅助检查

1.肺功能检查：是确诊哮喘的重要方式之一。常用的检测试验包括支气管激发试验、支气管舒张试验和峰流速及其日变异率测定等。

2.影像学检查：危重型哮喘患者胸部影像学检查，包括胸部X线及胸部CT等，常无特异性改变。但需注意是否合并其他肺部疾病，如肺部炎症、气胸、肺气肿等疾病。

3.其他：包括变应原检测及痰液中嗜酸粒细胞计数等。

七、诊断

危重型哮喘患者既往多有明确的哮喘病史。如出现急性的胸闷、气急、呼吸困难，且合并意识障碍，胸腹矛盾运动，脉率不规则等症状，血气分析提示吸空气状态下PaO₂＜60 mm Hg，PaCO₂＞45 mm Hg，SaO₂≤90时，此时可诊断危重型哮喘。

八、鉴别诊断

1.急性左心力衰竭：急性左心力衰竭患者除气急外还有一系列心力衰竭症状群，包括端坐呼吸，咳大量粉红色泡沫痰，满肺湿啰音等。胸片可见明显肺淤血表现，有助于鉴别。

2.COPD急性发作：COPD患者急性发作时常表现为呼吸困难，与哮喘发作类似。且部分患者可合并哮喘，故较难鉴别。此时可先予诊断性治疗，哮喘患者使用激素及支气管扩张剂疗效好，而COPD患者则效果一般。

3.上呼吸道梗阻：上呼吸道梗阻患者可产生固定的、局限性哮鸣音，需与哮喘鉴别。影像学检查及纤维支气管镜可明确诊断。

九、治疗

危重型哮喘患者症状严重，需要立即接受有效的治疗。如治疗延误，可能会导致呼吸衰竭，呼吸骤停甚至是死亡。

1.一般治疗：

（1）氧疗：危重型哮喘的患者需要立即给予氧疗，吸氧浓度在30%～35%之间，必要时可增加至35%～50%。

（2）支持治疗：哮喘持续状态时患者处于高消耗状态，需给予能量支持，同时保证患者的水、电解质平稳。根据失水和心脏情况，静脉补充液体，纠正因哮喘持续发作时张口呼吸、出汗、进食少等原因引起的脱水，可以避免痰液黏稠引起气道堵塞。每日补液量一般为2500～3000 ml，应遵循的补液的一般原则（先快后慢、先盐后糖、见尿补钾）。此外，患者会产生大量的黏痰，需要使用祛痰药物及加用气道内湿化装置。

2.药物治疗：危重型哮喘的药物治疗主要分为扩张支气管及抗炎两个方面。有些药物同时兼有两种效果。

（1）抗炎药物：糖皮质激素是目前最有效的抗炎药物，也是危重型哮喘的首选抗炎药物。其作用机制为抑制炎症细胞的活性、抑制细胞因子与炎症介质的产生与释放及降低气道反应性。对于危重型哮喘患者应及时静脉给药，琥珀酸氢化可的松（800～1600 mg/d）或甲基泼尼松龙（80～500 mg/d）。

色甘酸钠：是一种非皮质激素类抗炎药，可抑制IgE介导的肥大细胞释放介质，并可抑制巨噬细胞等炎症细胞介质的释放。吸入给药副作用少。尼多酸钠作用较色甘酸钠更强。

（2）支气管扩张药物：β₂受体激动剂通过兴奋气道平滑肌和肥大细胞膜表面的β2受体舒张气道平滑肌、减少肥大细胞和嗜碱性粒细胞颗粒和介质的释放。可供吸入的短效β2受体激动剂，如沙丁胺醇，起效快且作用强。可使用定量吸入器，也可加入生理盐水雾化吸入。

茶碱类：可舒张支气管平滑肌，也具有强心、利尿、兴奋呼吸中枢和呼吸肌的作用。小剂量茶碱还具有抗炎和免疫调节作用。氨茶碱加入葡萄糖溶液中，缓慢静脉注射（注射速度不宜超过0.25mg/（kg・min））或静脉点滴，负荷剂量为4～6 mg/kg，维持剂量为0. 6～0. 8 mg/（kg・min）。氨茶碱的不良反应包括心律失常、血压下降等，其有效、安全的血药浓度范围是6～15 mg/L，与β2受体激动剂合用时易出现心率增快和心律失常，故应适当减量。

抗胆碱能药：吸入抗胆碱能药物，如异丙托溴铵，可阻断节后迷走神经传出支，通过降低迷走神经张力而舒张支气管，其扩张支气管作用较茶碱类弱，且起效时间长，但不良反应少。可与β2受体激动剂联合吸入治疗，使支气管舒张作用增强并持久。

硫酸镁：硫酸镁治疗危重型哮喘患者，不仅具有β2受体激动与抗胆碱能作用，还可稳定肥大细胞等炎症细胞，抑制炎症因子的释放，因此同时具有抗炎及支气管扩张的作用。使用硫酸镁治疗时可选择雾化吸入，也可选择静脉推注的方式。

3.机械通气：危重型哮喘患者经上述药物及支持治疗后临床症状不缓解甚至继续恶化时应及时给予机械通气。机械通气治疗危重型哮喘总的原则是：低通气量通气；允许高碳酸血症。危重型哮喘患者的机械通气方式选择包括无创机械通气与有创机械通气。

（1）无创机械通气：对危重型患者是否提倡使用无创通气仍有争议，至今仍没有以循证医学为依据的高水平研究支持优先使用无创通气。不支持使用无创机械通气的原因有：①患者难以耐受，甚至会有恐惧感；②无法输送高吸气压；③存在漏气与气体吹入胃的副作用。然而，对于拒绝插管或不需要马上插管的患者，经面罩进行无创性通气来提供短期的通气支持也许是一种良好的选择，因为无创机械通气可显著减轻呼吸肌疲劳，为平喘药物治疗发挥作用争取时间。但是，对于已发生意识障碍或者需要气道保护的患者应考虑有创机械通气。

（2）有创机械通气：如危重型哮喘患者出现心搏呼吸停止，意识障碍或是呼吸浅慢，存在呼吸中枢受到明显抑制的迹象，需考虑有创机械通气。在积极治疗后仍出现下列情况，需要临床医生判断是否需要进行有创通气：①PaCO₂继续增高出现呼吸性酸中毒；②伴发严重代谢性酸中毒；③伴发顽固的低氧血症；④严重的循环系统问题，如心肌缺血或心律失常。此时，判断是否需要插管时应根据患者的临床症状及耐受情况。如患者经无创机械通气治疗后仍无法配合且存在明显的呼吸肌疲劳征象，则具有有创机械通气的指征。

为了使危重型患者的有创机械通气安全有效，通常会使用镇静药物与肌肉松弛剂。常用药物有地西泮、咪达唑仑、丙泊酚、维库溴铵等。此外，使用呼吸机配备的雾化装置为危重型哮喘患者雾化吸入支气管舒张药物已被证明有较好的疗效。

（宋振举、尹俊）