触发活动与触发性心律失常

第二十六节　触发活动与触发性心律失常

触发活动(Triggered activity)是临床上引起心律失常的重要机制之一，由其诱发的触发型心律失常(Triggered arrhythmias)，以其特殊的激动起源病常特征而受到普遍重视。

触发活动由Cranefield于1973年首次提出，用于描述由前一个动作电位触发产生的后电位引起的过早搏动和心动过速。由于它总是在一次正常的除极后或起搏产生的动作电位后发生，故又称后除极。它是指在病理情况下，心肌于一次正常动作电位触发之后，膜电位自发出现一次继发性振荡性除极活动。当这种振荡电位使膜除极达到一定程度(阈电位)时，即可产生一次异位激动，如该异位激动也形成一次后除极，则可再次触发一次异位激动，从而引起一连串的异位搏动，形成触发性心动过速。目前认为，在兴奋性异常的心律失常中，触发活动比异位自律性和正常自律性的变化更为重要。

一、类型及病因

根据后除极发生的时间，可分为早期后除极(EAD)和迟发性后除极(DAD)。前者发生在复极过程中，后者发生在复极完成或接近完成时。必须指出，触发活动中的后除极与目前常用的后电位(迟电位、晚电位)名称完全不同，前者是指细胞电生理活动的记录，代表了触发活动;而后者用临床电生理的方法，记录完整心脏电活动所得的电位变化，表现为高频、低振幅的多形性尖波，出现在QRS波群终未或延伸到ST段内，表示心肌内延迟出现的破裂电活动和折返激动。

(一)EAD　EAD是指在动作电位复极早期(2时相及3时相)发生的振荡性除极。当早期后除极使膜电位降低到阈电位时，即可引起缓慢的内向电流，产生第2个动作电位，诱发一期前兴奋，即期前收缩。如连续形成一连串的快速动作电位，即可形成自律性快速心律失常。这种连续的节律活动，可持续一段时间，直到最后一次动作电位复极相的膜电位恢复到较高水平才终止(图44－30)。

图44－30　从台氏液灌流的狗浦肯野纤维上记录的早期后除极

(1)左边的动作电位上早期后除极形成第2次超射，右边的动作电位复极相于早期后除极形成一个小“驼峰”(2)动作电位复极相的第2次超射形成短阵快速节律，这些节律性活动均产生于较低的膜电位水平，最大舒张期电位在图(1)为－84mV，图(2)为－87mV

EAD的病因很多，膜电位振荡是EAD的电学基础。因此凡影响3时相复极，使动作电位曲线滞留在平台期或促进膜电位振荡的因素，均可导致EAD的发生。常见病因有:①细胞外液离子成分和浓度的改变:如低血钾可降低心肌细胞对K⁺的通透性，使K⁺外流减少，因而3时相复极受阻，动作电位滞留在平台期;高血钙促使Ca²⁺内流，有利于EAD的发生。②选择性影响离子通道的药物或毒物:如甲磺胺心安(sotalol)、奎尼丁、N－乙酰普鲁卡因酰胺、乌头碱等可使复极时间明显延长，易于发生平台期滞留或振荡。③心肌处于异常病理状态:如低氧血症、缺血、高CO₂、酸中毒、低温、心肌梗死、儿茶酚胺浓度升高、缺血代谢产物、acylcarnition、内皮素或经自由基处理、缺血再灌注等。儿茶酚胺通过C－AMP激活细胞膜上的慢通道，促进Ca²⁺的内流，导致EAD的发生。④心肌纤维的损伤:如室壁瘤、心衰、心肌病、心肌炎、心肌损伤等。心肌遭受损伤时，可影响心肌细胞的通透性引起非选择性离子内流，或由于心肌—收缩功能障碍引起收缩—兴奋反馈机制，诱致EAD的发生。

1984年有作者在实验中发现，EAD表现两种亚型:一种在膜电位－30～0mV时发生，称之为平台期EAD或2期EAD;另一种在膜电位－60～－70mV发生，称之为3时相EAD。前者联律间期短，除极速度和传播速度较慢，因此不能诱致触发活动，可能与某种形式的传导阻滞发生有关;后者联律间期较长，复极时间短，其除极速度和传播速度较快，可诱致触发活动。

(二)DAD　DAD是发生在动作电位复极相终末(4时相内)，相当于动作电位－90mV或更负的膜电位水平。当DAD振幅达到阈电位时，也可引起触发活动。

DAD发生的原因主要是细胞内Ca²⁺的超负荷，因此，凡是引起细胞内Ca²⁺浓度升高或超负荷的各种因素，均可诱发DAD。常见病因有:①药物影响:洋地黄中毒时Na⁺－K+泵受抑制，致使细胞内Na⁺增加，通过Na⁺－Ca²⁺交换机制使Ca²⁺大量内流而引发DAD。②儿茶酚胺浓度升高:通过C－AMP环节增加Ca²⁺的超负荷。③低血钾、高血钙通过K+与Ca²⁺相互竞争进入细胞内，使Ca²⁺进入细胞内增多。④超速起搏、过早搏动等可增加细胞内Ca²⁺积聚，使DAD幅度增大。⑤心肌缺血、肥厚可使膜电位降低，有利于DAD的发生。

二、发生机制

(一)EAD发生机制　EAD属于复极障碍现象。正常动作电位3时相复极应达到最大舒张期电位(－90mV)，再进入4时相。如果复极近达到－70mV即不再继续复极，因－70mV已超过了阈电位，可引发第二次除极。这时，细胞处于部分复极状态，膜电位幅度很低，Na⁺快速通道已经失活。故目前认为，EAD的发生主要与2、3时相正离子内流增加，或外流减少有关。引起EAD的离子流主要为:①慢Ca²⁺内流增加:January等实验证实，慢Ca²⁺通道激动剂Bay K－8644，通过延长细胞膜L型Ca²⁺通道的平均开放时间而增加Ca²⁺内流。离体标本发现，Bay K－8644可引起明显的EAD，加入尼群地平后EAD消失，因此，推测Ca²⁺内流增加可引起EAD;最近，有作者用膜片钳全细胞记录方式更进一步证实了上述发现。②缓慢非失活的Na⁺电流:实验已证实，正常浦肯野纤维动作电位平台相有缓慢非失活性Na⁺电流，也称“Na⁺”。它可被浓度低于阻断快Na⁺通道的河豚毒所阻断，而这一浓度的河豚毒可消除氯化铯所引起的EAD及触发性心律失常。因此认为，如因某些因素使外向电流传导阻滞复极延迟，则这种正常的非失活性Na⁺电流就可能导致EAD及触发活动。③外向复极K⁺电流减少:hoffman等提出，背景钾电导(GK、)减弱是EAD的发生基础，这个论点已得到多数研究者的支持。GK、减弱是EAD的发生基础，GK、减弱及K⁺外向电流变小，必然导致复极过程变慢，动作电位时延长。药理试验表明，氯化铯可抑制心肌细胞的外向复极K⁺电流而致复极延迟，但Na⁺内向电流与慢Ca²⁺内向电流的存在，使净内向电流超K⁺外向电流而诱发EAD。低K+时细胞膜K+通透下降使K⁺外流减少而诱发EAD。因此，外向复极K+电流减少也是EAD形成的重要原因。在EAD形成中，上述诸因素可同时存在，也可单独存在。

EAD对前一兴奋的动作电位的周期性有依从性，当前一兴奋的动作电位周期延长，如动作电位频率减慢，动作电位时程延长或复极化时程延长时，均可使早期除极化的幅度和速度增高，从而易于达到阈电位产生触发活动，称之为心动过缓依赖性或(起搏)周期长度依赖性。它可能与下列因素有关:①心率慢时，Na⁺－K⁺泵产生的外向电流机制较少起作用;②I_K在低频率的完全衰减，降低了这种电流对复极的影响，使动作电位复极延长，易于产生EAD;③一些钾通道传导阻滞剂在低频率时显示反转性实用依赖性传导阻滞，在心率减慢时作用加强，导致对外向复极电流的更大传导阻滞效应。

(二)DAD发生机制　DAD发生机制日前已基本阐明，其发生是由于细胞内Ca²⁺浓度增高的时相性波动，产生一种短暂瞬时内向电流(It)所形成。因此，凡能导致细胞内Ca²⁺浓度升高或超负荷的各种因素，均可诱发DAD。细胞内Ca²⁺超负荷使细胞膜对Na⁺通透性增加，因此，这一内向电流是Na⁺，而不是Ca²⁺。细胞内钙可以通过下列机制产生短暂内向电流:①激活一种钙激活的非选择性阳离子通道，由Na⁺和K+内流而形成非特异性电流(IN_a·K);②促进Na^－Ca²⁺交换(3∶1)，3Na⁺内运，1＜Ca²⁺外运，而形成一内向电流。这种短暂内向电流是形成迟后除极化的基础，在治疗药物的选择性有极其重要意义，除了钙拮抗剂间接有效外，作用于Na⁺通道的Ⅰ类抗心律失常药也有效。

DAD的膜电位波动幅度也与前一动作电位的周长有关，但与早期后除极化不同。在一定范围内，前一动作电位的周长愈短，迟后除极化的幅度和速度愈大，易于达到阈电位而引发一动作电位。这一动作电位是期前兴奋，由于其动作电位的周长较短，因此，在复极完毕后产生DAD就愈大，愈易达到阈电位，从而出现一连串的快速动作电位。

三、心电图特点

(一)EAD诱发心律失常　EAD所致心律失常有明显心动过缓依赖性，主要特点为:

1.基础心率变慢时，动作电位时程增加，可触发EAD及EAD发作。亦可由一长间歇诱发，诱发时呈短—长—短诱发顺序(某些先天性Q－T间期延长综合征不一定有长间歇存在)。

2.被触发的室性过早搏动(或心动过速)与前一心搏的联律间期极短，在0.28～0.32s，多发生在ST段终末或T波起始部(RonT)(图44－31)。

3.触发激动与前一心搏的间距可相对固定而形成二联律。

4.R－V₁大于V₁－V₂(R为窦性起源的QRS，V₁为第一个期前收缩的QRS，V₂为第两个期前收缩的QRS)。

5.心动过速发作时，可呈尖端扭转型室性心动过速，其基本心律的Q－T间期正常;交感神经兴奋时心率增加，但R－V₁间期无变化。

6.随着触发活动本身的复极，膜电位逐渐升高(即动作电位的负值增大)，心动过速可最终自行终止，终止前频率有逐渐减慢的现象。

7.超速刺激可终止触发型心动过速，因为快速刺激常能缩短动作电位时间，而不利于触发活动的产生;但一旦刺激停止，心动过速可自行发生。

8.心电图U波增高，期前收缩后窦性心律的T波改变，可能也是EAD的一种表现。

9.诱发室性心动过速的室性期前收缩配对间期和室性心动过速的第一搏的间期呈正相关。

图44－31　反复发作晕厥患者，极短偶联间期室性期前收缩诱发尖端扭转型室性心动过速(Ron T现象);该患者后转为心室颤动，可能由心室早期后除极所致，最终安装ICD(何方田)

(二)DAD诱发心律失常　DAD诱发心律失常有明显的快频率依赖性，主要特点为:

1.心率增快时，可导致一连串的触发活动，表现为异位心动过速。其机制为心率增快时，造成细胞内Ca²⁺积聚，有利于产生DAD或使其幅度增大引发触发活动;在一次性触发期前收缩后，随后的DAD幅度将进一步增大，而引发触发性型心动过速。

2.心律失常出现在舒张晚期。心动过速发作开始数秒有的心率逐渐增快(Warming up)，随后稳定的持续一段时间而自行终止。

3.窦性心律时，心动周期愈短，触发所致的室性心动过速频率愈快，期前收缩的联律间期愈短。

4.洋地黄或儿茶酚胺引起的触发活动常能自行终止，终止前有心率逐渐减慢现象。其机制为儿茶酚胺所致的触发型心律失常可使Na⁺泵活动增强，造成舒张期膜电位增高，对抗了内向除极的Na⁺流。洋地黄中毒时，因Na⁺泵已抑制，可能是由于心动过速致Na⁺及Ca²⁺在细胞内积聚使这两种离子穿膜梯度降低，动作电位幅度减低，而激动终止。

5.程控刺激可诱发或终止这一触发活动，前者由于细胞内Ca²⁺的积聚所致，后者主要由于起搏引起超极化使后除极幅度达到阈电位，心动过速终止。

6. DAD发生在动作电位4时相，因此DAD诱发的期前收缩可有RonP现象。

四、临床意义

(一)EAD与临床

1. EAD与急性心肌梗死　实验研究证明，心肌梗死1 d的狗心内膜下浦肯野纤维中有触发活动存在。目前，有不少用异搏定终止急性心肌梗死室性心动过速的报告，提示此种心律失常与Ca²⁺内向电流有关。离体心肌缺血的血液灌注研究证明，缺血后再灌注，可使细胞内游离钙水平大大升高。1988年Wiammont等首次在缺氧—再灌注离体浦肯野纤维标本上记录到EAD。1990年Priori等应用单相动作电位(MAP)技术，观察猫在体心脏缺血(10min)再灌注时MAP变化;结果发现，54%再灌注时MAP 3时相出现EAD，其中62%伴有心律失常的EAD心脏指数与期前收缩的心脏指数高度相关(R=0.86)，说明心律失常由EAD触发的。由此可见，触发活动很可能是急性心肌梗死再灌注心律失常的发生机制之一。再灌注时EAD及心律失常的发生很可能是由儿茶酚胺诱发，其机制可能是延长细胞上L型慢Ca²⁺通道的平均开放时间，使Ca²⁺内流增加所致，与Bay K－8644的作用相似。因此，再灌注触发性心律失常可能是于肾上腺素能依赖性。

2. EAD与特发性室性心动过速　这类室性心动过速在发作时心电图呈右束支传导阻滞伴心电轴左偏，窦性节律时心电图正常。室性心动过速可被心房或心室刺激所诱发或终止。心内膜标测提示，室性心动过速的起源靠近左心室下壁心尖后壁间隔部。患者通常年龄较轻，无明显的器质性心脏病证据，除了有室性心动过速反复发作外，预后通常良好。有报道1例患者已存活30年，室性心动过速发作时利多卡因、普萘洛尔常无效，多种Ⅰ类心律失常药也仅部分有效，但静脉注射异搏定有明显疗效。因此，推论室性心动过速可能涉及慢反应的折返机制，或与触发活动所致的自律性增高有关。

3. EAD与体表心电图U波　体表心电图U波的来源一直未完全阐明，EAD在ECG上是否有特征性改变也一直为人们所关注。1985年Brugada报道，患者ECG上U波的出现或幅值的增高具有明显的心动过缓依赖性，因此提出正常U波可能代表EAD存在的假说。EL－SHERIF也证实，EAD的峰值与U波峰值一致，EAD与U波峰值之间存在着线性关系。因此，目前一致认为MAP上的EAD是ECG上U波的来源;但EAD的存在不一定在ECG上总有表现，只有当产生EAD的心肌面积足够大时，ECG上才有U波出现。

4. EAD与Q－T间期延长综合征　Brachmann等给犬注射氯化铯诱发Q－T间期延长及多形性室性心动过速，并用氯化铯灌注犬浦肯野纤维记录TAP，可见明显的EAD，并可被河豚毒所抑制，因而提出EAD可能是Q－T间期延长综合征引起尖端扭转型室性心动过速(TDP)的机制。Levine给犬注射氯化铯(1mmol/kg)记录心内膜和心外膜MAP，给药后1min所有犬均出现EAD。1985年Bonatiti等记录了10例Q－T间期延长综合征患者右心室的MAP，证实了EAD的存在;10例患者中，8例是由低钾、低钙、房室传导阻滞和服用乙胺碘呋酮引起的获得性Q－T间期延长综合征。

5. EAD引起心律失常治疗　①病因治疗;②钙拮抗剂异搏定治疗极为有效，而β受体阻滞剂及作用于Na⁺通道的Ⅰ类抗心律失常药物及胺碘酮治疗无效。

(二)DAD与临床

1. DAD与洋地黄中毒性心律失常　1984年Levine等首次应用MAP技术在用过乙酰毒毛旋花子甙元(50～70mg/kg)的犬左心室心内膜上记录到DAD及其诱发的室性期前收缩，并证实有快频率依赖性。1990年Furukawa等给犬左心室内应用膜MAP，结果发现69%的动物诱发出DAD，其中46%出现了发生在DAD峰值上的室性期前收缩及持续性室性心动过速。洋地黄中毒可抑制Na⁺－K⁺泵，导致细胞内钠增加，通过Na⁺－Ca²⁺交换，Ca²⁺大量内流，引起DAD。

2. DAD与儿茶酚胺升高　1988年Priori等刺激猫左侧交感神经，并记录了心内膜MAP，结果显示71%的动物诱发出DAD，其中40% DAD诱发出室性期前收缩。当给予右心房刺激时，随着起搏频率的增加，DAD增大;因此，刺激交感神经时，儿茶酚胺升高，使Ca²⁺内流加强，引起DAD。

3. DAD与低血钾　细胞外钾低，K⁺与Na⁺竞争地进入细胞内，使Ca²⁺进入细胞内增多，引起DAD。

4. DAD与心肌肥厚、缺血、心肌梗死　可能由于上述原因引起病变部位心肌的膜电位降低，诱发DAD。

5. DAD与超速起搏　有利于细胞内Ca²⁺的积聚，可使DAD幅度增大，一旦达到阈电位，即可触发。

6. DAD引起心律失常的治疗　①病因治疗;②钙拮抗剂，如异搏定有效，Ⅰ类抗心律失常药也常有效。

图44－32　MV5导联连续记录，定准电压0. 5mV。冠心病、低钾血症患者(血K+3. 1mo l/L)出现T波浅倒、U波高大、多源性室性期前收缩，呈二联律、短阵性室性心动过速。该心律失常可能由心室延迟后除极所致，即由高大U波触发引起