原发性垂体癌

原发性垂体癌（pituitary　carcinoma）指的是出现脑脊髓转移或全身性转移的垂体恶性肿瘤。垂体癌不应与侵袭性垂体瘤混淆。有些垂体瘤具有侵袭性，可浸润蝶鞍及其周围组织，称为良性侵袭性垂体瘤，不包括在垂体癌的范畴内。

垂体癌是非常罕见的肿瘤，占有症状的垂体瘤的0．2%～0．5%。1998年以前文献报道的垂体癌约98例，此后到2004年又报道40余例，目前总共报道的垂体癌约150例。垂体癌的发病无性别差异，平均起病年龄44岁。

【病因、发病机制与病理】　目前对垂体癌的病因和发病机制尚不清楚。一般认为，垂体癌可能由良性侵袭性垂体大腺瘤转化而来。同垂体腺瘤一样，垂体癌也可根据免疫组化特点分为若干类型，如GH细胞癌、PRL细胞癌、ACTH细胞癌等，其中以ACTH细胞癌和PRL细胞癌最常见，其次是GH细胞癌。

垂体癌与某些癌症相关基因的表达异常或突变有关。研究显示，几乎所有垂体癌和约15%的侵袭性垂体瘤存在p53抑瘤基因的突变，而非侵袭性良性垂体瘤并无此种突变。此外，视网膜母细胞瘤（retinoblastoma）基因、galectin－3和nm23蛋白也与垂体癌有关。

内分泌系统的调节异常在垂体癌的发生中也起着一定的作用。一些ACTH细胞癌发生于双侧肾上腺切除后，这可能与双侧肾上腺切除后病人体内皮质醇水平下降以致对垂体ACTH细胞抑制作用减弱有关。

垂体癌和垂体腺瘤在组织病理上很难区分。一般来说，垂体癌的癌细胞存在多形核和核分裂象等特点，但这些难以作为确诊依据，因为这些特点缺乏特异性，某些垂体腺瘤亦有这些特点。

【临床表现】　垂体癌的临床表现与垂体腺瘤相似，主要是两组症群：高分泌症群和肿瘤压迫症群。绝大多数垂体癌都有激素分泌能力，因此，病人通常都有激素高分泌的表现。高分泌症群与肿瘤细胞的类型有关：PRL细胞癌于女性表现为闭经（或月经减少）及溢乳，于男性表现为性欲减退及阳萎；GH细胞癌表现为肢端肥大症；ACTH细胞癌表现为库欣综合征。不过，肿瘤的分泌活性与肿瘤的良恶性之间并无内在联系，而且肿瘤分泌能力的高低对预后也没有影响（ACTH细胞癌除外）。也有一些ACTH细胞癌没有ACTH过多的表现，称为“沉寂性ACTH细胞癌”，其预后与分泌性ACTH细胞癌相似。极少数垂体癌不仅分泌ACTH，还分泌ACTH前体（POMC）甚至CRH。

垂体癌在就诊时往往已经很大，因此，肿瘤压迫症群常较明显。有些生长很快的垂体癌，甚至在高分泌症群之前就已出现明显的肿瘤压迫症群。垂体癌的压迫症群与垂体腺瘤的基本相同。

与垂体腺瘤相比，垂体癌最重要的特征就是转移。垂体癌可侵袭到蛛网膜下腔，随即经脑脊液种植到脑和脊髓。垂体癌可向脑的深部转移，这可能与静脉反流有关。垂体癌可转移到中枢神经系统的任何部位，但以大脑皮质、小脑及小脑桥脑角最常见。垂体癌也可沿淋巴和血行播散到神经系统以外的部位，如肝脏、淋巴结、骨、肺脏，偶尔也可转移到心脏、胰腺、眼、耳、卵巢等处。一般来说，垂体癌的全身性转移较中枢神经系统转移更常见，部分病例既有全身性转移又有中枢神经系统转移。有些病例的转移灶较小，在尸检时才发现。有人认为，一些具有侵袭性的垂体大瘤可能伴有无症状的远处转移，也属于垂体癌的范畴，因此，垂体癌可能并不像想象的那么罕见。

【诊断】　根据临床表现、内分泌检查及影像学检查，可确立垂体肿瘤的诊断。但是，确诊垂体癌往往很困难。这是因为垂体癌和垂体腺瘤在临床表现及病理上很难鉴别。大多数垂体癌与侵袭性垂体瘤没有明显的区别，只是前者反复复发，最后出现转移。有些病例在术前、术中并不能明确其恶性性质，术后很快肿瘤复发并向周围侵袭，随后出现转移灶，始得确诊。因此，有人认为术后快速复发并向周围侵袭是垂体癌最常见的表现，如出现此种情况应想到垂体癌的可能。如病人有垂体占位且伴有良性垂体瘤少见的表现如听力下降、共济失调及运动障碍等，也应想到垂体癌的可能。此外，如果垂体瘤获得良好切除，术后病人血ACTH及PRL或GH水平仍然很高，往往提示存在转移灶。

影像学无法区分垂体癌和侵袭性大瘤。111In标记的奥曲肽（octreoscan）扫描对发现GH细胞癌的转移灶有帮助，用18F标记的葡萄糖（FDG）作正电子发射体层摄影（PET）对查找垂体癌转移灶及随访也有帮助，用123I标记的间碘苄胍（123I－MIBG）作显像对查找垂体癌转移灶及随访也有帮助。

晚近Kaltsas等提出，在出现转移之前可根据瘤细胞的丝裂特性、增生指数（Ki－67LI）、p53染色以及微血管密度等参数判断瘤细胞的良恶性（表1－3）。Ki－67为细胞周期特异的抗原，通过免疫组织化学检查可计算Ki－67标记指数（Ki－67labeling　indices，Ki－67LI），该指数可反映肿瘤的增生活性。研究显示，非侵袭性垂体瘤的Ki－67LI一般在3%以下，良性侵袭性垂体瘤的Ki－67LI一般在3%～10%，垂体癌的Ki－67LI一般在10%以上。此外，大多数垂体癌p53免疫染色阳性。微血管密度（microvascular　density）可反映肿瘤的血管丰富程度，垂体癌的微血管密度高于垂体腺瘤。

表1－3　垂体腺瘤、非典型垂体腺瘤及垂体癌的鉴别

（1）每10个高倍镜视野可见2个以上核分裂象；（2）每10个高倍镜视野可见6个以上核分裂象

近年还有人提出非典型腺瘤（atypical　adenoma）的概念，此种腺瘤细胞的丝裂活性高，Ki－67LI＞3%但p53染色多阴性。非典型腺瘤往往生长活跃，具有较强的癌变潜能。

【治疗】

1．手术　垂体癌的直径一般在1cm以上，常常引起占位效应，这是导致病人死亡的主要原因之一。手术可迅速解除占位效应，因此，有着重要的意义。不过，手术罕能完全切除肿瘤，因为肿瘤常向周围组织浸润。因此，术后常常迅速复发。

2．放射治疗　除非病人存在手术反指征，否则不能仅作放射治疗。手术后的病人常常接受放射治疗，以减少复发。此外，转移灶也可接受照射，通过照射可抑制转移灶的进一步增大甚至达到部分缓解。一般来说，中枢神经系统转移灶的放疗效果较好。

3．内科治疗　一般来说，垂体癌对抗分泌性药物的反应较差。例如，PRL细胞癌常常对多巴胺受体激动药存在抵抗，这种抵抗可能于治疗一开始就存在，也可能出现于治疗后一段时间（开始有反应，一段时间后没有反应）。不过，少数PRL细胞癌对多巴胺受体激动药有一定的反应。多巴胺受体激动药对非PRL细胞起源的垂体癌效果更差。

奥曲肽等生长抑素类似物可用于治疗GH细胞癌以控制GH高分泌所引起的症状，但效果较差。一般来说，生长抑素类似物不能有效抑制癌细胞的增生。对非GH细胞起源的垂体癌，生长抑素类似物亦有一定的效果。近年开发的长效生长抑素类似物如诺华公司的SOM230TM较之奥曲肽作用更强，其疗效尚待进一步观察。对于很难控制的GH细胞癌，可试用GH受体拮抗药派维索蒙（pegvisomant）。该药可有效降低血IGF－Ⅰ水平，但有促进癌细胞生长之虞。此外，也可试用顺铂等化疗药物。

【预后】　少数垂体癌在早期就表现出恶性行为，具有很强的侵袭性，且很早即有转移。此种垂体癌预后很差。一般来说，一旦出现转移，病人的生存期不会超过4年。不过，不同细胞起源的垂体癌的预后可有一定的差别，以ACTH细胞癌的预后最差。一般认为，中枢神经系统转移较全身性转移的生存期要长。